肾康注射液治疗糖尿病肾病的机制研究进展

郭文厂 任鲁颖 王祥生

1.山东省济宁市中医院药剂科，山东济宁 272100；2.山东省济宁市中医院肾病科，山东济宁 272100

肾康注射液是由大黄、黄芪、丹参、红花四种中药提取精制而成，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿的功效，其不仅被应用于肾功能衰竭的患者，也被用于肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重、心力衰竭、恶性肿瘤、糖尿病、高尿酸血症等[1]。 糖尿病肾病是糖尿病最常出现的慢性微血管并发症， 发病早期比较隐匿，一旦进入临床期，则难以逆转[2]。 糖尿病肾病的发病机制比较复杂，尚未被完全阐明，但近几年的研究显示其主要与糖代谢紊乱、 细胞因子的异常表达、氧化应激、遗传易感因素、血流动力学改变和血管活性物质等因素相关。 在常规治疗的基础上，肾康注射液对于治疗糖尿病肾病的协同作用已经被多个病例所证实[3]。 本文就肾康注射液发挥作用的主要机制进行综述，为临床用药提供一定的理论支持。

1 肾康注射液治疗糖尿病肾病的机制研究

1.1 调节相关基因的表达，降低遗传易感性

遗传因素在糖尿病肾病的发生与发展中发挥着重要作用，已有研究证实[4]，糖尿病肾病的发生具有家族聚集性，并受多对基因的影响，是一种多基因遗传病。通过对心血管系统和肾脏病理生理的研究[5]，血管紧张素（ACE）基因、醛糖还原酶基因、葡萄糖转运蛋白和载脂蛋白E 等均是与糖尿病肾病相关的遗传易感基因。 目前，肾康注射液用通过遗传因素途径治疗糖尿病肾病，还未见文献报道，但其主要成分大黄对糖尿病肾病基因表达谱的影响已被证实。 朱加明等[6]研究发现，与正常对照组比较，糖尿病肾病组可以下调1085 个基因，表达差异大的有166 个，上调37 个基因，表达差异大的有29 个，大黄酸治疗组可以下调384 个基因，表达差异大的有47 个，上调155 个基因，表达差异大的是30 个。崔春黎等[7]研究发现，糖尿病肾病组异常的基因经大黄治疗后，部分可被逆转。 由此提示， 大黄可以通过上调或下调相关基因的表达，并在一定程度上逆转糖尿病肾病的基因表达谱，影响糖尿病肾病患者的遗传易感性，故肾康注射液也极有可能通过影响与遗传因素有关的基因防治糖尿病肾病。

1.2 减少氧化应激反应，增强抗氧化应激能力

在糖尿病肾病状态下， 由于糖的自氧化作用、蛋白质的非酶糖化、多元醇通路活性的增高、蛋白激酶C（PKC）的活化、线粒体电子呼吸链的受损和抗氧化系统清除能力减弱等因素，最终导致反应性氧簇（ROS）的产生及氧化应激（OS）水平的升高[8]。 王爱媛等[9]研究发现，肾康注射液能够降低体内血清丙二醛（MDA）的含量， 抑制血管基膜增厚， 提升超氧化物歧化酶（SOD）的作用。蒋文勇等[10]研究发现，肾康注射液可以缓解老年肾病患者的OS 状态， 降低体内MDA、C 反应蛋白（CRP）的水平，增高SOD、血清谷胱甘肽过氧化物歧化酶（GSH-Px）的生成量，减少血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）含量，提升内生肌酐清除率（Ccr），提示清除氧自由基、降低体内过氧化物的生成、减少氧化应激反应、提高抗氧化活性可能是肾康注射液治疗糖尿病肾病的作用机制之一。

1.3 抑制肾小球系膜细胞增殖肥大

肾小球系膜细胞是围绕在肾小球周围反应比较活跃的细胞，在炎性反应中，其不仅是直接的参与者，还是被动的受害者[11]。 肾小球系膜细胞肥大和增殖是早期糖尿病肾病的病症之一，研究如何有效地抑制系膜细胞肥大和增殖将为防治糖尿病肾病提供新的途径与方法。 Hall 等[12]研究发现不同剂量的肾康注射液组胸腺嘧啶核苷掺入率均明显低于对照组，并且呈现一定的剂量依赖性。杜婧等[13]研究发现，与模型组比较，肾康注射液高剂量组系膜细胞显著减小， 细胞周期G1期比例下降，G2期、S 期比例上升。肾康注射液可以影响系膜细胞DNA 复制，减少蛋白质的合成，抑制常规体系培养中系膜细胞的增殖和肥大，维持系膜细胞的正常功能，防止肾病的进行性发展，从而达到防治糖尿病肾病的目的。

1.4 减少肾小球细胞外基质各种组分的分泌， 防治肾小球硬化

肾小球系膜区细胞外基质（ECM）是种非弥散的固相机制，其中含有多种胶原和蛋白，对于ECM 处于动态平衡的状态十分重要近年来研究表明，ECM 生成增加而降解减少，是糖尿病肾病发生发展的重要原因[14]。 肾康注射液可以降低肾小球细胞外基质中糖蛋白和胶原蛋白的含量，减轻ECM 的积聚，防治糖尿病肾病患者肾小球硬化，并延缓肾小球硬化进程，减轻对肾脏的损害，从而发挥其作用。 王立红等[15]研究发现，与模型组比较，肾康注射液组能明显降低肾小球上清与匀浆中纤维链接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）的含量，并且呈现一定的剂量依赖性，且其作用优于洛丁新组。 刘玉宁等[16]研究发现，与模型组比较，肾康注射液降低肾小球血清中FN、LN、Ⅳ-C 含量的时间均早于贝那普利组， 且疗效强度优于阳性对照组。

1.5 调节各种细胞因子的产生，延缓糖尿病肾病发展进程

与糖尿病肾病相关的细胞因子主要包含胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，它们分别参与肾小球血流动力学、细胞肥大、细胞外基质代谢、细胞增殖、胰岛素信号传导等过程，这些细胞因子相互影响、相互制约，共同参与机体的免疫和炎性反应[17]。何秀丽等[18]通过分析33 例肾病患者血清中IGF、白细胞介素8（IL-8）和血浆内皮素1 的水平发现，肾康注射液能明显降低肾病组患者体内3 种细胞因子的含量，并且基本接近健康人的水平。 赵宗江等[19]发现，与空白对照组比较，肾康注射液组TNF-β mRNA 基因电泳条带普遍较暗，高浓度肾康注射液组基本无色带，Northern blot 显示肾康注射液组TNF-β mRNA 基因的表达低于空白对照组，且呈现一定的剂量依赖性，可见，肾康注射液可以抑制多种血管活性物质和细胞因子的过度表达，抑制肾小管上皮细胞的增殖，改善内皮细胞受损的状态，降低炎性反应，延缓肾病进程，改善患者的身体状况，提升患者的生活水平。

1.6 改善微循环障碍，维持微血管的正常形态

微血管病变是糖尿病慢性并发症的基础，由微血管病变引起的微循环障碍对糖尿病肾病的发生和发展有重要影响。 在观测药物对微循环的影响时，通常检测血压与血糖、血流动力学和血液流变学等几项指标[20]。 郝玉杰等[21]以87 例糖尿病肾病患者为基础，研究发现，治疗后，肾康组和联合组（肾康注射液+厄贝沙坦）尿微量白蛋白排泄率（UAER）、血脂、血液流变学等各项指标与对照组比较均显著下降，且联合组优于肾康组。 徐比萍[22]分析66 例糖尿病肾病患者发现，与对照组比较，治疗组空腹血糖、餐后2 h 血糖、血肌酐、血尿素氮、血液流变学等各项指标均显著降低。上述文献均提示，肾康注射液可以通过调节血脂、降低血黏度、减少血管阻力、改善微循环等增加肾血流量，维持肾功能，改善糖尿病肾病患者高凝、高脂状态，消除肾血管堵塞，改善微循环，从而达到对肾脏的保护作用。

2 讨论

糖尿病肾病发病机制比较复杂，但总结目前的研究显示，肾康注射液可以通过降低遗传易感性、抑制系膜细胞肥大增殖、减轻氧化应激反应、改善糖尿病肾病患者的微循环、调节相关细胞因子分泌和阻止细胞外基质堆积等途径改善糖尿病肾病的各种临床症状[23]。糖尿病肾病[24]属祖国医学“消渴病”范畴，其病机为消渴日久，气阴两虚，阴损及阳，阴阳两虚，肾失封藏，血脉瘀阻，多属肾精不固、脾失摄纳、久病入络所致。 依照中医辨证治疗原则，糖尿病肾病的治疗应以健脾益肾、化瘀降浊为主。

肾康注射液中，大黄可以纠正糖尿病肾病患者中脂质代谢紊乱的现象，降低胆固醇在体内淤积；黄芪可以改善微循环，提升体内CAMP 的含量；丹参可以改善糖尿病肾病患者血瘀的症状， 提高纤溶酶的活性，抗血栓形成[25]；红花可以活血通经，活络化瘀[26]。四味药物配伍应用于糖尿病肾病符合中医认识的发病机制，脾肾两虚、瘀浊互结，以致血脉不活，肾体受伤。

综上所述， 肾康注射液多种成分之间相互协同，通过多个靶点的有效作用延缓糖尿病肾病的进展，同时还可以改善患者的心肺功能，降低高血糖、高血脂等症状，值得在临床上推广使用。

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