肿瘤放射治疗增敏剂研究进展

杨 泽 李 阳 万小亚 穆 懿 马 虎 柏玉举

1.遵义医学院附属医院肿瘤医院胸部肿瘤科，贵州遵义 563000；2.遵义医学院思想政治科，贵州遵义 563000

放射治疗在很多肿瘤的治疗中起着重要的作用[1]，常规的放射治疗是使用X 线或γ 射线照射肿瘤部位， 通过直接或间接的杀伤效应使细胞死亡或凋亡。但在肿瘤组织中，由于放疗抵抗现象的存在，使放疗的效果不尽如人意。 研制并使用有效、安全的放疗增敏剂，将大大提高肿瘤的治疗效果。 现将临床已经使用的以及尚在研制当中的放疗增敏剂综述如下：

1 亲电子的含氮杂环类放疗增敏剂

1.1 第一代、第二代及第三代含氮杂环类化合物

最早在1963 年Adams[2]首先提出了化合物电子亲和力增敏作用相关的理论。第一代及第二代含氮杂环类化合物主要有：甲硝唑、米索硝唑、RK-28、依他硝唑，但因其较差的增敏效果、较强的神经毒性以及较重的胃肠道反应而未能应用于临床[3-9]。第三代含氮杂环类增敏剂依纳硝唑（AK-2123），为硝基三氮唑。Zeng 等[10]以放疗剂量照射同时使用依纳硝唑，使宫颈癌细胞系停留在G2期， 明显提高了对癌细胞的杀伤效应。 Yamazaki 等[11]临床试验认为，没有与其相关联的3 级或高于3 级的毒性反应。AK-2123 已被用于宫颈癌的放射治疗中。

1.2 甘氨双唑钠

甘氨双唑钠是我国自行研制的硝基咪唑类化合物，已被批准生产。 适用于头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的患者。 Ren 等[12]所做的一项Meta 分析，纳入非小细胞肺癌患者，认为总的疗效得到了提高，没有增加毒性，但在1 年和2 年生存率上，没有显著差别。

1.3 其他含有硝基咪唑的化合物

硝基咪唑-烷基磺酰胺，有两个硝基咪唑，能聚集在肿瘤组织中，被证明具有较强的亲电子力及增敏效果[13]。 SN30000 也具有两个硝基咪唑，Chitneni 等[14]证实该化合物能够改善缺氧环境，具有放疗增敏的效果。

2 环氧化酶-2 抑制剂

环氧化酶-2 的过表达在肿瘤的发生、侵袭、转移中扮演着重要的角色。 在用人体外A549 肺癌细胞小鼠转移瘤实验中显示环氧化酶-2 抑制剂能够增加非小细胞肺癌骨转移放射治疗敏感性[15]。 Elizabeth 等[16]开展的临床研究，对其毒副作用进行评估，认为其毒性可以耐受。

3 EGFR、ATM-AMPK、PI3K/AKT 信号传导通路抑制剂

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）可以阻断EGFR 效应器的自体磷酸化，抑制其激活，引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制放射损伤的再修复。 Shin 等[17]认为西妥昔单抗可以增加放疗效果，抑制肿瘤的转移。

Phelps 等[18]所做的关于厄洛替尼联合非小细胞肺癌放射治疗的临床试验，在控制毒副作用的剂量使用组中，临床受益的放疗增敏效果也不显著。

Papadimitrakopoulou 等[19]使用凡德他尼联合放射治疗头颈鳞状细胞癌，认为凡德他尼联合放化疗治疗头颈部鳞状细胞癌是可行的，安全性方面如吞咽困难、口腔炎以及黏膜炎症的发生率分别为30%、33%及27%。但该试验最终只纳入了25 例患者。

Li 等[20]开展的研究表明，二甲双胍能够在EGRFTKI 这条通路上起作用， 减少该通路的抵制作用。Storozhuk 等[21]认为二甲双胍可能通过ATM-AMPK 依赖的途径，增强放疗的效果。PI3K/AKT 信号传导是受体酪氨酸激酶的一个很重要的下游途径，它的激活导致了细胞损伤修复以及放射拮抗性的提高。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂RAD001 为此类化合物中研究较多的放疗增敏剂，细胞实验研究显示了放疗增敏的效果， 其增敏机制可能是使肿瘤细胞周期停滞在G2期，增强放疗敏感性[22]。

4 纳米技术在肿瘤放射治疗中的应用

纳米结构的物质能够优先聚集在肿瘤组织中而在正常组织的分布却很少[23]。 根据其主要成分的不同可以分为：无机纳米粒子和有机纳米粒子。

4.1 无机纳米粒子

无机纳米粒子主要活性成分为金属元素，这类金属元素在元素周期表中排列靠后，有着较多数目的电子层（Z），而组织对放疗剂量的吸收与Z2 呈正相关[23]。首先被研究的无机纳米粒子为氧化铪纳米粒子。不同大小的氧化铪纳米材料，有着不同的特性[24]。NBTXR3是氧化铪纳米材料中的一种，Marill 等[25]发现在上皮、间质以及神经胶质母细胞瘤细胞系中，NBTXR3 纳米物质的集聚随放疗的剂量的增加而增多，NBTXR3 纳米物质不仅可以可以提高细胞对放疗的敏感度，还可以用来评估放疗的局部剂量。

另外一种纳米材料-金纳米粒（gold NPs）和氧化铪纳米粒有着类似的增敏特性。 Babaei 等[26]检索了外文数据库从2000 年1 月到2013 年5 月的文献，综合文献报道后，认为在体外细胞试验中，金纳米粒体现了一定的放疗增敏效果。

4.2 有机物质的纳米粒子

有机物质的纳米粒子-微脂体多柔比星（liposomal doxorubicin） 在较多的体外细胞实验和预临床试验中均展示了放疗增敏的效果。 Chastagner 等[27]所做的一项预临床试验， 将人的恶性神经胶质瘤U87 细胞正位异种移植到小鼠大脑中，在对试验小鼠放疗的同时给予聚乙二醇化的和非聚乙二醇化的微脂体多柔比星，结果观察到两种形式的微脂体多柔比星均显示了放疗增敏的效果，而且能够通过血脑屏障在肿瘤组织相对聚集。Petznek 等[28]开展的小鼠的移植肉瘤模型试验中，微脂体多柔比星显示了增敏的效果。除此之外，在肝细胞癌的小鼠移植瘤模型试验[29]、早期淋巴瘤的临床试验[30]等研究中也显示了放疗增敏的效果。

另外的两种有机纳米粒子：微脂体顺铂（liposomal cisplatin）和Genexol-PM。 Rosenthal 等[31]的研究纳入20 例头颈部鳞状细胞癌的患者，结果发现其具有放疗增敏的特性，且安全性较好。Werner 等[32]研究认为，Genexol-PM 能够增加放疗的敏感性，并且与紫衫醇作比较，其增敏效果增强。

5 总结与展望

肿瘤的放射治疗是治疗肿瘤的常规手段之一，肿瘤放疗抵抗涉及到肿瘤乏氧细胞、肿瘤细胞分裂增殖周期、肿瘤信号传导通路、肿瘤细胞生长的微环境、肿瘤免疫逃避等机制。部分含氮杂环类化合物已经在临床得到了应用，环氧化酶-2 抑制剂的在细胞实验及动物试验中展示了放疗增敏的效果；EGFR 信号传导通路特异性抑制剂，放疗增敏的效果不明显，甚至有着较差的临床生存期[18,33]。纳米物质由于在肿瘤组织高聚集，在正常组织聚集较少的而具特异性的放疗增敏效果。

除此之外，通过氧疗和使用红细胞生成素提高氧供，增加乏氧细胞敏感性。 化疗药物能够使肿瘤细胞停滞在G2/M 期，增强放疗敏感性[34-36]，使用第二线粒体来源的Caspase 激活剂[37]以及使用中医中药等手段增加放疗敏感性的试验也在开展。对miRNA 的深入研究发现，抑制肿瘤组织中miRNA-9 及let-7b microRNA的表达可以提高肿瘤放射治疗的敏感性[38]。从基因、蛋白表达的分子水平研究放疗抵抗的原因，提出问题并解决，将提高放疗增敏剂相关研究的针对性和有效性。

[1] Shavit R，Ilouze M，Feinberg T，et al. Mitochondrial induction as a potential radio-sensitizer in lung cancer cells-a short report [J]. Cellular Oncology （Dordrecht），2015：38（3）：247-252.

[2] Adams GE.Chemical radiosensitization of hypoxic cells [J].British Medical Bulletin，1973，29（1）：48-53.

[3] Chan P，Milosevic M，Fyles A，et al. A phase Ⅲrandomized study of misonidazole plus radiation vs radiation alone for cervix cancer[J].Radiotherapy and Oncology，2004，70（3）：295-299.

[4] Bydder PV，Burry AF，Gowland S，et al. A controlled trial of misonidazole in the curative treatment of infiltrating bladder cancer [J]. Australasian Radiology，1989，33（1）：8-14.

[5] Sasai K，Shibamoto Y，Manabe T，et al. Pharmacokinetics of intratumoral RK-28，a new hypoxic radiosensitizer [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，24（5）：959-963.

[6] Shibamoto Y，Sasai K，Sakaguchi M，et al. Evaluation of a new 2-nitroimidazole nucleoside analogue，RK-28 as a radiosensitizer for clinical use [J]. International Journal of Radiation Biology，1991，59（1）：105-115.

[7] Beard C，Buswell L，Rose MA，et al. Phase Ⅱtrial of external beam radiation with etanidazole （SR 2508） for the treatment of locally advanced prostate cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1994，29（3）：611-616.

[8] Shulman LN，Buswell L，Goodman H，et al. Phase Ⅰpharmacokinetic study of the hypoxic cell sensitizer etanidazole with carboplatin and cyclophosphamide in the treatment of advanced ovarian cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1994，29（3）：545-548.

[9] Oita M，Uto Y，Tominaga M，et al. Radiosensitivity uncertainty evaluation for the in vitro biophysical modeling of EMT6 cells[J].AnticancerResearch，2014，34（8）：4621-4626.

[10] Zeng YC，Yu L，Xiao YP，et al. Radiation enhancing effects with the combination of sanazole and irinotecan in hypoxic HeLa human cervical cancer cell line [J]. Journal of BUON，2013，18（3）：713-716.

[11] Yamazaki H，Nakamura S，Kobayashi K，et al. Feasibility trial for daily oral administration of the hypoxic sensitizer AK-2123 （Sanazole） in radiotherapy [J]. Anticancer Research，2013，33（2）：643-646.

[12] 任维维，李征，燈海，等.甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放射治疗增敏作用的Mata 分析[J].中国肺癌杂志，2012，15（6）：340-347.

[13] Bonnet M，Hong CR，Gu Y，et al. Novel nitroimidazole alkylsulfonamides as hypoxic cell radiosensitisers[J].Bioorganic& Medicinal Chemistry，2014，22（7）：2123-2132.

[14] Chitneni SK，Bida GT，Yuan H，et al.18F-EF5 PET imaging as an early response biomarker for the hypoxia-activated prodrug SN30000 combined with radiation treatment in a non-small cell lung cancer xenograft model [J].Journal of nuclear medicine：official publication [J]. Society of Nuclear Medicine，2013，54（8）：1339-1346.

[15] Klenke FM，Abdollahi A，Bischof M，et al. Celecoxib enhances radiation response of secondary bone tumors of a human non-small cell lung cancer via antiangiogenesis in vivo [J]. Strahlenther Onkol，2011，187（1）：45-51.

[16] Gore E，Bae K，Langer C，et al. Phase Ⅰ/Ⅱtrial of a COX-2 inhibitor with limited field radiation for intermediate prognosis patients who have locally advanced nonsmall-cell lung cancer：radiation therapy oncology group 0213 [J]. Clinical Lung Cancer，2011，12（2）：125-130.

[17] Shin HK，Kim MS，Lee JK，et al. Combination effect of cetuximab with radiation in colorectal cancer cells [J].Tumori，2010，96（5）：713-720.

[18] Phelps MA，Stinchcombe TE，Blachly JS，et al. Erlotinib in African Americans with advanced non-small cell lung cancer：a prospective randomized study with genetic and pharmacokinetic analyses [J]. Clinical Pharmacology and Therapeutics，2014，96（2）：182-191.

[19] Papadimitrakopoulou VA，Frank SJ，Cohen EW，et al.Phase I study of vandetanib with radiation therapy with or without cisplatin in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma [J]. Head & Neck，2014，29.doi：10.1002/hed.

[20] Li L，Han R，Xiao H，et al. Metformin sensitizes EGFRTKI-resistant human lung cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of IL-6 signaling and EMT reversal[J].Clinical Cancer Research，2014，20（10）：2714-2726.

[21] Storozhuk Y，Hopmans SN，Sanli T，et al. Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer （NSCLC） through ATM and AMPK[J].British Journal of Cancer，2013，108（10）：2021-2032.

[22] Yu CC，Hung SK，Liao HF，et al. RAD001 enhances the radiosensitivity of SCC4 oral cancer cells by inducing cell cycle arrest at the G2/M checkpoint [J]. Anticancer research，2014，34（6）：2927-2935.

[23] Wang AZ，Tepper JE. Nanotechnology in radiation oncology [J].Journal of Clinical Oncology，2014，32（26）：2879-2885.

[24] Montes E，Ceron P，Rivera Montalvo T，et al. Thermoluminescent characterization of HfO2：Tb3+ synthesized by hydrothermal route [J]. Applied Radiation and Isotope，2014，83 Pt C：196-199.

[25] Marill J，Anesary NM，Zhang P，et al. Hafnium oxide nanoparticles：toward an in vitro predictive biological effect? [J]. Radiation Oncology，2014，83 Pt C：196-199.

[26] Babaei M，Ganjalikhani M. The potential effectiveness of nanoparticles as radio sensitizers for radiotherapy [J].BioImpacts：BI，2014，4（1）：15-20.

[27] Chastagner P，Sudour H，Mriouah J，et al. Preclinical studies of pegylated-and non-pegylated liposomal forms of Doxorubicin as radiosensitizer on orthotopic highgrade glioma xenografts [J]. Pharmaceutical Research，2015，32（1）：158-166.

[28] Petznek H，Kleiter M，Tichy A，et al. Murine xenograft model demonstrates significant radio-sensitising effect of liposomal doxorubicin in a combination therapy for Feline Injection Site Sarcoma [J]. Research in Veterinary Science，2014，97（2）：386-390.

[29] Peng CL，Shih YH，Liang KS，et al. Development of in situ forming thermosensitive hydrogel for radiotherapy combined with chemotherapy in a mouse model of hepatocellular carcinoma [J]. Molecular Pharmaceutics，2013，10（5）：1854-1864.

[30] Fabbri A，Cencini E，Alterini R，et al. Rituximab plus liposomal pegylated doxorubicin in the treatment of primary cutaneous B-cell lymphomas [J]. European Journal of Haematology，2014，93（2）：129-136.

[31] Rosenthal DI，Yom SS，Liu L，et al. A phase I study of SPI-077 （Stealth liposomal cisplatin） concurrent with radiation therapy for locally advanced head and neck cancer [J].Investigational New Drugs，2002，20（3）：343-349.

[32] Werner ME，Cummings ND，Sethi M，et al. Preclinical evaluation of Genexol-PM，a nanoparticle formulation of paclitaxel，as a novel radiosensitizer for the treatment of non-small cell lung cancer [J]. International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2013，86（3）：463-468.

[33] Stinchcombe TE，Morris DE，Lee CB，et al. Induction chemotherapy with carboplatin，irinotecan， and paclitaxel followed by high dose three-dimension conformal thoracic radiotherapy （74 Gy） with concurrent carboplatin，paclitaxel，and gefitinib in unresectable stage ⅢA and stage ⅢB non-small cell lung cancer [J]. Journal of Thoracic Oncology，2008，3（3）：250-257.

[34] Linkous AG，Yazlovitskaya EM. Novel radiosensitizing anticancer therapeutics [J]. Anticancer Research，2012，32（7）：2487-2499.

[35] Hennequin C. Association of taxanes and radiotherapy：preclinical and clinical studies [J]. Cancer Radiotherapie，2004，8 Suppl 1：S95-S105.

[36] Zhang J，Gay HA，Russo S，et al. Phase Ⅱstudy of lowdose paclitaxel with timed thoracic radiotherapy followed by adjuvant gemcitabine and carboplatin in unresectable stage Ⅲnon-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer（Amsterdam，Netherlands），2014，83（1）：67-72.

[37] Li B，Blanc JM，Sun Y，et al. Assessment of M867，a selective caspase-3 inhibitor，in an orthotopic mouse model for non-small cell lung carcinoma [J]. American Journal of Cancer Research，2014，4（2）：161-171.

[38] Wu S，Wang X，Chen JX，et al. Predictive factors for the sensitivity of radiotherapy and prognosis of esophageal squamous cell carcinoma [J]. International Journal of Radiation Biology，2014，90（5）：407-413.