血管紧张素－（1－7）与非酒精性脂肪性肝病研究进展

李 灿，邹 楠，张 霞

（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010）

血管紧张素－（1－7）与非酒精性脂肪性肝病研究进展

李 灿，邹 楠，张 霞

（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010）

肾素－血管紧张素系统（RAS）被认为参与了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生、发展，阻断RAS的激活是治疗NAFLD的途径之一。血管紧张素－（1－7）［Ang－（1－7）］是RAS的新成员，与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）相比，被认为可改善胰岛素抵抗、肝纤维化、脂质沉积及门静脉高压等。该文就Ang－（1－7）在NAFLD发病机制中的作用及其治疗前景进行综述，以探讨Ang－（1－7）能否成为治疗NAFLD的新方向。

血管紧张素－（1－7）；肾素－血管紧张素系统；非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指无酗酒而出现肝实质细胞脂肪变性和脂肪沉积为特征的肝病综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。15%～25%的单纯性脂肪肝会进展为脂肪性肝炎，一旦发展，将有30%～40%的患者死于肝病相关疾病［1］。近年来，NAFLD的患病率不断升高，男性高于女性，并随年龄的增长而增加［1］。NAFLD的病因和发病机制尚未明了，可能与肥胖、糖尿病、高血压、胰岛素抵抗（IR）、高脂血症等诸多因素有关［2］。改善生活方式是治疗NAFLD的基础，药物治疗包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肾素－血管紧张素系统（RAS）拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）；磷酸二酯酶抑制剂、减肥药、调脂药、己酮可可碱、熊去氧胆酸、微生态制剂［3］。其中 ACEI／ARB类药物是治疗NAFLD的新热点，机制可能与抑制炎症因子释放、改善氧化应激、抑制肝星状细胞（HSCs）激活等有关。研究表明，ACEI／ARB是通过增加血管紧张素转换酶2（ACE2）及血管紧张素－（1－7）［Ang－（1－7）］表达而改善NAFLD［4－5］。Ang－（1－7）是 RAS系统的新成员，可使传统的肾素 －血管紧张素轴ACE／AngⅡ／AT1得到补充。高血清水平Ang－（1－7）可改善IR、肝纤维化、脂质沉积、门静脉高压等［6－8］。现就Ang－（1－7）在NAFLD发病机制中的作用及其治疗应用前景进行综述。

1 Ang－（1－7）的生物合成及作用机制

RAS系统现被认为至少由传统的ACE／AngⅡ／AT1轴和新发现的ACE2／Ang－（1－7）／MAS轴组成。Ang－（1－7）是RAS系统的新成员，由AngⅠ和AngⅡ转化而来，主要分布在血管、心脏、肾脏、肝脏，与其特异性受体MAS结合而发挥生物学作用。体内Ang－（1－7）的产生至少有3条途径：由AngⅡ在ACE2、脯氨酰肽链内切酶（PEP）或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下转化为Ang－（1－7）；由AngⅠ在中性肽链内切酶（NEP）或PEP的作用下转化为Ang－（1－7）；由AngⅠ在ACE2作用下转化为Ang－（1－9），后者再在ACE作用下转化为Ang－（1－7）。

研究表明，在ACE2基因敲除小鼠模型中，血液循环及组织中的AngⅡ浓度增加，而Ang－（1－7）浓度降低，证实ACE2可促进Ang－（1－7）的生成［9］。也有研究表明，Ang－（1－7）受体与传统血管紧张素受体不同，而是MAS受体，是一种原癌基因编码的G蛋白耦联受体，Ang－（1－7）通过与MAS受体结合而发挥生物学效应［10］。

2 Ang－（1－7）与NAFLD的关系

2.1 Ang－（1－7）与糖脂代谢

研究表明，在Ang－（1－7）转基因大鼠模型中，该大鼠血胆固醇、三酰甘油水平明显降低，脂肪囤积现象、葡萄糖耐量、IR明显改善，同时还发现血管紧张素原表达降低，血脂联素表达增加［11］。脂联素已被报道有调节糖脂代谢、改善IR和脂肪性肝炎作用，可通过与脂联素受体－1（adipoR1）及脂联素受体－2（aadipoR2）结合，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）而发挥作用。研究表明，AMPK激活后可明显减少肝细胞对葡萄糖的摄取而抑制肝糖原合成及糖异生，同时减少肝脏甘油三酯的沉积［12］。而在MAS基因敲除小鼠模型中，该小鼠的血总胆固醇水平及三酰甘油水平明显升高，并出现脂肪囤积、葡萄糖耐量下降及IR［13］。由此可见，ACE2／Ang－（1－7）／MAS轴可改善糖脂代谢紊乱。

2.2 Ang－（1－7）与IR

IR是指各种原因所导致的机体对葡萄糖摄取和利用的效率下降，为维持血糖稳定导致机体分泌过多胰岛素而产生高胰岛素血症。NAFLD的发病机制尚未明了，“二次打击学说”为多数学者所接受。IR被认为是NAFLD发病的中心环节。IR所产生的高胰岛素血症，可致糖耐量减低、血脂异常、高血压等代谢紊乱疾病。胰岛素通过与胰岛素受体结合，使胰岛素受体底物蛋白－1（IRS－1）和 IRS－2磷酸化，进一步使磷脂酰肌醇－3激酶（PI3k）激活，并导致蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt／PKB）磷酸化，最终通过激活雷帕霉素靶蛋白而发挥胰岛素生物学效应。研究表明，在代谢综合征大鼠模型中，予Ang－（1－7）持续泵入，可激活PI3k／Akt及缓激肽通路，增加葡萄糖摄取，明显改善IR、高三酰甘油血症和肥胖等［6］。另有研究表明，Ang－（1－7）可激活IRS－1的磷酸化过程而改善IR，而此过程可被ARB类药物阻断［14］。由此可见，Ang－（1－7）可通过调节胰岛素信号肽机制改善IR。

2.3 Ang－（1－7）与肝纤维化

肝纤维化是继发于慢性肝损伤之后，细胞因子、炎症因子激活导致肝内纤维组织异常增生，表现为HSCs大量活化增殖和细胞外基质（ECM）过度沉积等。病情发展将破坏正常肝脏结构功能，最终成为肝硬化而出现肝功能衰退。肝纤维化是非酒精性脂肪性肝炎走向肝硬化的重要病理过程。肝内RAS系统与肝纤维化具有密切联系，AngⅡ可引起活化的HSCs增殖、促进其分泌转化生长因子－β1（TGF－β1）导致ECM沉积。同时AngⅡ还能上调核转录因子－κB（NF－κB）的表达导致大量细胞因子、炎症趋化因子、黏附分子被激活，如肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素 －6（IL－6）、蛋白激酶 －1（AP－1）、巨噬细胞趋化蛋白－1（MCP－1）等［15］。ACE2／Ang－（1－7）／MAS轴被认为与传统的ACE／AngⅡ／AT1轴作用相反，可改善肝纤维化。研究表明，在肝纤维化大鼠模型中，Ang－（1－7）及ACE2的表达均上调，同时Ang－（1－7）的注射可改善肝纤维化，下调TGF－β1的表达，而用A779拮抗MAS受体后，可加重肝纤维化（7，16－17）。由此可见ACE2／Ang－（1－7）／MAS轴在肝纤维化进展中有重要保护作用。

2.4 Ang－（1－7）与门静脉高压

脂肪性肝硬化所产生的循环功能紊乱包括门脉高压及高动力循环状态。药物治疗门静脉高压主要通过2个途径：一是降低由AngⅡ、内皮素、交感神经纤维所引起的肝内血管收缩；二是降低肠系膜或门静脉血流量。AngⅡ可收缩血管而引起肝内血管阻力增加，而Ang－（1－7）有舒张血管的作用。研究表明，在肝硬化大鼠模型中，Ang－（1－7）通过改善由AngⅡ所引起的肝血管收缩而降低门静脉压力［16－17］。ACE2也被发现可通过转化 AngⅡ为Ang－（1－7）而降低门静脉压力［18］。同时，ARB类药物可通过下调AngⅡ表达，上调Ang－（1－7）表达而降低门静脉压力［19］。这一机制主要是Ang－（1－7）可通过激活一氧化氮（NO）、内皮舒张因子（EDRF）、前列腺素的表达而舒张血管，从而降低门静脉压力。由此可见，Ang－（1－7）可改善脂肪性肝硬化所致的门静脉高压。

2.5 Ang－（1－7）与ACEI／ARB

研究表明，ACEI／ARB可通过抑制炎症因子释放、改善氧化应激、抑制HSCs活性及相关细胞因子释放而改善NAFLD［20］。其作用机制为降低AngⅡ的表达，增加Ang－（1－7）及ACE2的表达来实现［4－5，20］。于是，能否用Ang－（1－7）直接治疗NAFLD，而不依赖ACEI／ARB间接升高Ang－（1－7）达到治疗效果，需要更多的动物及临床试验来证明。

3 结语

Ang－（1－7）与NAFLD的发病机制息息相关，Ang－（1－7）可通过改善肝内糖脂代谢、IR、肝纤维化及门静脉高压而改善NAFLD。现已出现性状较稳定的Ang－（1－7）口服制剂2－羟丙基－β－环糊精（HPβCD）／Ang－（1－7），为 Ang－（1－7）治疗NAFLD提供了新的理论依据，但有效剂量及安全性仍有待更多动物及临床试验进一步进行探讨。

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Application of Angiotensin-（1-7）in Therapeutical Scheme of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Li Can，Zou Nan，Zhang Xia（Departments of Gastroenterology and Hepatology，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China 400010）

The renin-angiotensin system （RAS）is considered to play an important role in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.The blocking of RAS activation is one of the pathways for treating NAFLD.Angiotensin-（1-7）［Ang-（1-7）］is recognized as one of the RAS new members.It is considered that compared with angiotensinⅡ （AngⅡ），Ang-（1-7）could ameliorate insulin resistance（IR），hepatic fibrosis，lipid accumulation and portal hypertension，etc.This paper reviews the role of Ang-（1-7）in the pathogensis of NAFLD and its therapeutical prospect in order to explore whether Ang-（1-7）could become a new direction for treating NAFLD.

angiotensin-（1-7）；renin-angiotensin system；nonalcoholic fatty liver disease

R363.2；R575

A

1006－4931（2015）02－0093－03

李灿（1988－），女，硕士研究生，研究方向为非酒精性脂肪性肝病及代谢综合征的防治，（电子信箱）18665110＠ qq.com；张霞，教授，主任医师，本文通讯作者，（电话）023－63693323（电子信箱）945907416＠qq.com。

2014－07－23）