急性缺血性卒中抑郁-执行功能障碍综合征与胆碱能通路白质病变的关系研究

胡蓉，潘小平，杨淞然，李广生，莫小恩，王小娟，陈树达

1997年Alexopoulos提出了“血管性抑郁”假说，指出了血管性病变包括脑白质病变、脑梗死以及血管危险因素等在抑郁发病过程中有独特作用的机制[1]。卒中后抑郁-执行功能障碍综合征（depression-executive dysfunction syndrome，DES）对抗抑郁治疗的效果较差[2]，目前对于DES的病因、发病机制以及神经生化的改变机制尚未明确[3-4]，研究认为DES发病机制主要是破坏额叶-纹状体环路所致，脑白质病变与执行功能障碍以及老年性抑郁均有关联，但先前的研究尚未发现脑白质病变与抑郁-执行功能障碍有关[5]，本研究使用胆碱能通路白质病变量表（cholinergic pathways hyperintensities scale，CHIPS）对胆碱能通路上的白质病变进行评估，从胆碱能通路方向来探讨缺血性卒中DES与白质病变的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象 研究对象为2011年3月～2012年6月在广州市第一人民医院神经内科住院的急性缺血性卒中患者，遵循连续入组的原则。课题研究经医院伦理委员会批准，并遵循受试者本人知情同意的原则。入组标准：①入组前2周内有新发的急性缺血性卒中，诊断符合第四届全国脑血管病学术会议制订的诊断标准[6]；②年龄40～85岁；③本次卒中后神经系统体征及临床症状已保持稳定；④意识清楚，能完成各项检查和测评。排除标准：①有精神分裂症、非卒中后焦虑抑郁症等精神病史者；②卒中前已明确诊断有痴呆、认知功能障碍及帕金森病史者；③失语、严重的听力或视力障碍、严重偏瘫等影响认知功能评估的患者；④严重的心肺肝肾功能不全者或者昏迷等意识障碍者；⑤已知的恶性脑肿瘤影响认知功能的评估或者有肿瘤病史者；⑥有癫痫病史者。

1.2 临床评估 收集患者的年龄、性别、既往病史（糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、脑血管病）吸烟、饮酒等临床资料。

1.2.1 执行功能评估：出院前由神经内科医生对研究对象使用Mattis痴呆评定量表起始/持续因子（Mattis dementia rating scaleinitiation/perseveration subset，MDRS I/P）进行执行功能的评定，MDRS I/P量表由语言起始和持续、动作交替及书写运动3个部分组成，总分0～37分，≤26分为执行功能障碍[7-8]。

1.2.2 抑郁状态评估：出院前由精神心理科医生按照美国《精神障碍的诊断与统计手册》第四版（diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）中抑郁症的诊断标准对患者是否有抑郁进行评定[9]。

1.2.3 入组的研究对象中有抑郁且有执行功能障碍的患者为DES组，其余的患者为非DES组。

1.3 影像学评估 所有入组患者均于入院后1周内接受头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，包括T1加权像、T2加权像和液体衰减反转回复（fluid-attenuation inversion recovery，FLAIR）序列，并对其进行胆碱能通路上白质病变的评分。使用CHIPS评估胆碱能通路上不同层面白质病变的损伤程度，计分在FLAIR序列进行，该量表是建立在胆碱能通路上一种半定量影像学评估方法，按照从下至上低外囊、高外囊、放射冠、半卵圆中心4个层面进行评分，其中低外囊层面和半卵圆中心层面都分为左前、右前、左后和右后4个区域，高外囊层面和放射冠层面都分为左前、右前、左后、右后、左侧扣带回和右侧扣带回6个区域，左右大脑半球各10个区，总共20个区。每个区病变程度计0～2分：0分，无病变；1分，轻度（病变面积少于该区域面积的50%）；2分，中度至重度（病变面积大于或等于该区域面积的50%）。每个层面左右前后所有区评分之和为该层面的原始分，各层面的原始分根据胆碱能纤维分布密度进行加权处理，低外囊层面加权系数为4，高外囊层面加权系数为3，放射冠层面加权系数为2，半卵圆中心层面加权系数为1，即各层面最终的分数为该层面的原始分×加权系数，最后总分为4个层面最终分数之和[10]（图1）。

1.4 统计学分析 统计学分析采用SPSS 13.0统计分析软件。计量资料符合正态分布，用表示，2组间比较用独立t检验；计数资料用率表示，2组间比较用卡方检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 一般资料 本研究入组急性缺血性卒中患者119例，DES组18例，占15.13%，非DES组101例，占84.87%。DES组与非DES组年龄、性别无显著差异，DES组与非DES组之间既往病史、吸烟及饮酒的比率亦无显著差异（表1）。

2.2 两组间胆碱能通路上白质病变评分的比较使用CHIPS评分量表对胆碱能通路上的白质病变进行评分，结果表明：DES组与非DES组比较胆碱能通路上的白质病变总分较高，差异有显著性，DES组高外囊层面的评分较DES组高，差异具有显著性，低外囊层面、放射冠层面及半卵圆中心层面评分均显著差异（表2）。

3 讨论

急性缺血性卒中有着高发病率、高致残率、高死亡率的特点，给社会和家庭带来沉重的负担，随着医疗技术的不断提高，人们在重视急性期治疗的同时，更多地开始关注患者恢复期和后遗症期的治疗和康复，使患者具有更高的生活质量，而卒中后的情感障碍和认知功能障碍是其中的2项核心内容[11]。

国外报道卒中后DES发病率为13%～22%[12-14]，国内尚未见相关报道，本研究结果中卒中后DES的患者占15.13%。DES患者有独特的临床表现，主要表现为：言语流畅性减退、视空间命名受损、精神运动迟缓、兴趣下降以及行为偏执等[5]。国外的研究表明，合并有执行功能障碍的抑郁患者其失业率是不伴执行功能障碍患者的3倍，抑郁和执行功能障碍与日常生活能力评分是相关的。复杂活动的障碍使患者工作效率下降，增加了他们在工作中的压力，甚至使他们过早地退休或者失业，该综合征的临床表现可严重影响患者的工作及生活质量[15-16]，且与卒中在短期内复发密切相关[17]。

图1 CHIPS评分的头颅MRI的参考层面及解剖依据[10]

表1 DES组与非DES组基线和临床资料比较

表2 DES组与非DES组胆碱通路上不同层面的白质病变评分的比较

本课题使用CHIPS对不同MRI层面胆碱能通路上的白质病变进行评分，研究结果发现：急性缺血性卒中DES患者较非DES患者CHIPS分数更高，且以高外囊层面最明显。本课题研究结果提示急性缺血性卒中DES与胆碱能通路上的白质病变关系密切，胆碱能递质其主要作用在于注意力的影响，其次是影响学习和记忆。基底前脑的Broca斜角带核、内侧隔核和Meynert基底核均可以发出胆碱能纤维，其中最主要的是由Meynert基底核发出神经至大脑皮层[18-19]，因此本课题组推测脑白质病变可能导致了从Meynert基底核发出的并向不同的皮质区域放射的纤维的广泛中断，从而引起胆碱能递质缺乏，出现认知功能障碍和情感障碍。

国外的研究认为胆碱能通路上的白质病变与痴呆的严重程度密切相关，在阿尔茨海默病、帕金森痴呆及路易体痴呆三种疾病中，CHIPS总分均较健康人群明显增高[20]，胆碱能的缺乏与临床上的认知功能障碍有关，尤其是前额叶功能[21]。也有研究报道，帕金森痴呆组与帕金森轻度认知功能障碍组和帕金森认知功能正常组相比较，胆碱能通路上白质病变更为严重，同时胆碱能通路上白质病变与前额叶的执行功能和注意力有关[22]。国内有研究提出帕金森患者在疾病早期出现较广泛的脑白质改变，可能是其非运动症状的病理基础[23]。近几年的研究证实导致血管性认知功能障碍一个重要的原因是胆碱能神经递质的异常[24]，也有证据表明前额叶皮质系统和杏仁核的功能障碍与胆碱能系统的活性降低有关[25]，这些研究发现支持本课题的结论，即作为血管性因素导致的DES可能是由于胆碱能递质的异常所致。有研究认为，额叶-纹状体环路的破坏可能是产生DES的原因，其中包括梗死灶对环路的影响，但其研究尚未发现脑白质病变与抑郁-执行功能障碍有关，这个结果可能与其入组的患者有着较严重的脑血管疾病有关[5]。

本研究发现急性缺血性卒中DES与胆碱能通路白质病变关系密切，这将提示胆碱酯酶抑制剂可能对DES有效，在目前DES对抗抑郁治疗效果差的情况下，将为其治疗的研究提供新的方向。

本研究的样本量较少，尚需进一步扩大样本量，并结合使用MRI波谱等分子影像学技术对DES患者脑内的胆碱能递质进行定量研究，另一方面也需要观察胆碱酯酶抑制剂等药物治疗DES的临床效果，进一步验证研究结果。

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【点睛】

本研究从胆碱能通路方面发现卒中后抑郁-执行功能障碍综合征与白质病变的关系密切。