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皮层路易体相关痴呆的神经精神症状研究现状

2015-01-22邢建丽北京军区总医干部三科北京100700

中国实用神经疾病杂志 2015年21期
关键词:胆碱能路易羟色胺

何 跃 邢建丽北京军区总医干部三科 北京 100700

·综述与讲座·

皮层路易体相关痴呆的神经精神症状研究现状

何 跃 邢建丽
北京军区总医干部三科 北京 100700

痴呆;路易体痴呆;帕金森病痴呆;症状;发病机制

路易体(lewy bodies,LBs)相关痴呆传统上分为路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)或帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)。由于DLB、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)等疾病均以α-共核蛋白(α-synuclein)在脑部的沉积为主要的病理改变,其发病机制均基于α-突触共核蛋白异常折叠和聚集,因此也被统称为突触核蛋白病,这些共核体病是以脑干、间脑、基底神经节和新皮层区域出现LBs为特征。路易体相关痴呆的患者具有相似的临床表现,以进行性痴呆为特征,其中注意力、视空间和执行功能、睡眠障碍、幻视和认知波动较为常见,在晚发性痴呆中DLB患病率大约是20%[1],PDD的患病率大约是30%,而PD患者生存10a痴呆的累计患病率至少75%[2],痴呆患者的痴呆行为和精神症状总发生率为79%~90%[3]。近年来随着非典型抗精神病药物在伴精神症状的痴呆患者中的广泛应用,对路易体相关痴呆的神经精神症状越来越受到临床工作者的关注。本文对皮层路易体相关痴呆的临床特点、痴呆行为和精神症状的病理生理综述如下。

1 路易体相关痴呆的临床特点

DLB和PDD发展到严重阶段均会出现全面的认知功能下降,很难与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)进行区分,但在疾病的轻中阶段通常会表现不同的认知损害特征,如DLB和PDD患者记忆力功能受损较AD轻,而DLB患者的执行能力受损较为严重,尤其是神经精神症状如DLB(60%~70%)和PDD(45%~55%)患者幻视和视错觉发生率均高于AD,此外,早期出现的快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behaviour disorder,RBD)亦是区别于AD的特征。Iranzo等[4]根据随访研究发现,在PD运动症状出现前,可以出现各种非运动症状,此时多巴胺转运体成像显示已有临床下黑质损害,尸解证明周围自主神经系统和中枢神经系统已有神经元丢失和路易体病理改变,提示在路易体相关疾病中,这些非运动症状常作为先兆出现在路易体相关痴呆之前。由于DLB和PDD在临床和病理上均有许多重叠,都以皮层弥漫的路易小体形成,以及基底前脑胆碱能神经原缺失为病理学特征,无论是诊断还是治疗,两者均具有很大的相似性,临床很难区分,但两者的不同可能主要源于其相似的病理分布和程度差异,如PDD的黑质神经元丢失和路易小体形成较DLB重,而DLB纹状体共核蛋白病理改变及海马区域神经元缺失,合并存在的淀粉样变较PDD更多见。病理学上的差异导致了临床表现的侧重点不同,即两者均可出现波动性的认知功能障碍、精神病性症状和运动障碍,但DLB患者注意力障碍可能更突出,幻觉等精神病性症状更常见,PDD患者更易出现非对称性运动障碍和震颤。最近Han等[5]对中国DLB患者的临床特点进行了综合分析,共纳入18项研究35例患者,平均发病年龄(67.2±9.8)岁,以记忆力减退起病占58.8%,以帕金森综合征起病占11.8%,以幻视起病占8.8%,以强迫行为起病占2.9%,随着疾病的进展,68.8%的患者有睡眠行为障碍,40.0%患者有反复跌倒,17.7%的患者有短暂意识丧失,85.7%的患者有精神症状,包括急躁、易怒、淡漠、幻听、错觉、焦虑、抑郁等,29.4%的患者头颅CT或MRI检查显示海马和颞叶中部结构相对保留。研究结果提示,发病年龄与国外文献报道基本一致,但认知功能障碍特点即记忆力减退较视空间能力、注意力、词语流畅性等障碍更多见,与国外报道不一致,可能与病例样本小有关。

2 路易体相关痴呆的影像学特点

DLB和PDD的区别在于临床痴呆和运动症状发病时间的关联性,如果痴呆在锥体外系症状发生1a后出现诊断PDD较容易,典型的DLB患者在疾病早期即出现帕金森综合征表现,以及幻视和波动性认知功能障碍亦可使诊断相对简单。但是在某些病例中,如无帕金森综合征表现的DLB患者,具有AD的病理又叠加路易体病理改变时诊断较困难。近年来随着影像学技术的进展,对路易体相关痴呆的生物学研究受到了很大关注,对区分路易体相关痴呆和AD有重要的临床意义。由于DLB和PDD不同于AD的临床特点是在病程早期即出现帕金森症状,而帕金森病以进行性黑质纹状体多巴胺神经元丢失为特征并与细胞内路易包涵体有关,经颅超声成像(transcranial sonography,TCS)和磁共振扩散张量成像(dissusion tensor magnetic resonance imaging,DTI)可以显示中脑/黑质结构异常,单光子发射计算机断层(single photon emission computed tomography,SPECT)成像或正电子发射断层(positron emission tomography,PET)成像可以显示多巴胺功能障碍。这些放射示踪剂可以标记多巴胺储备能力、单胺类囊泡和多巴胺转运体活性,显示DLB和PDD患者路易包涵体不仅在多巴胺神经元内,在5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能神经元内也存在,因此这些非多巴胺能神经递质的受损可以在路易体相关痴呆中引起神经精神症状等非运动症状,如睡眠障碍、抑郁、痴呆和自主神经功能障碍[6]。由此可见应用SPECT进行多巴胺转运体成像对路易体相关痴呆早期诊断具有特别的诊断价值,通过脑组织尸解证明,应用SPECT区分DLB和非路易体痴呆其敏感性88%,特异性100%[7],尤其是大剂量123I-ioflupane进行二次123I-ioflupane SPECT和18F-fluoro-1-dopa-PET可观察到严重的多巴胺转运体丢失征象,有助于区别AD和DLB[8-9]。

3 路易体相关痴呆的脑脊液特点

DLB和PDD脑内路易体的主要成分是α-synuclein,已有研究报道α共核蛋白病患者CSF中α-synuclein水平减少,最近资料显示α-synuclein在AD患者的病理生理中也有显著作用。目前,关于α-synuclein在路易体相关痴呆和AD患者CSF中变化的研究尚存在争议,Wennstr等[10]对DLB、PD和PDD、AD患者分别进行CSF中α-synuclein和α-synuclein切开酶定量分析,结果显示路易体相关痴呆患者CSF 中α-synuclein和α-synuclein切开酶比AD组和对照组低,相反,AD患者CSF中α-synuclein水平显著高于非痴呆对照组;PD和PDD患者CSF中α-synuclein和α-synuclein切开酶之间有正相关性,这两种蛋白在所有研究组里都与CSF中磷酸化Tau水平有显著相关性;重要的是DLB和PDD患者α-synuclein减少与α-synuclein切开酶的低水平有关,而AD患者则与此无相关性,提示α-synuclein和α-synuclein切开酶的变化可以反应路易体相关痴呆特异的神经病理学机制。但也有作者提出了不同结果,认为CSF中α-synuclein水平不能作为诊断标记物,对区分DLB和(或)PD与AD患者无诊断价值[11]。

4 路易体相关痴呆的行为和精神症状

4.1 幻觉 DLB和PDD主要特点之一是较常出现的以幻视妄想为主的神经精神症状,占DLB和PDD患者的60%~70%。Lippa等[12]研究发现,早期视幻觉诊断DLB的特异性最高(99%),敏感性为22%,阳性预测值为83%,阴性预测值为84%。多数DLB患者表现真性幻视,幻觉形象往往鲜明生动,幻觉对象多为熟悉的人或动物,这些幻觉形象通常是活动的、会说话或发出声音的,患者对幻视多无自知力,在有幻视的患者中,约半数患者伴有妄想,通常表现为被害妄想,症状可以每天发生几次,最常发生在晚上或清晨,约80%DLB患者存在持续性幻视,此为临床诊断的重要指标,可能与枕叶视觉加工过程损害有关。AD患者幻视发生率较低,幻视较短暂,且较少对患者的情感和行为产生明显影响。国内李凌等[13]通过对很可能的DLB患者回顾性研究显示,最常见的精神症状依次为幻觉(70%)、淡漠(56%)、妄想(52%)、焦虑(42%)、抑郁(42%),幻觉发生平均时间在发病后15个月。PD的精神症状通常与治疗运动症状的药物有关,而在没有服药的患者中很少发生,精神症状也以幻视为主,幻觉通常是刻板且无情感内容,常预示预后不良,并可使痴呆发生的危险性和病死率增加[14]。

最近神经病理学研究进一步探讨了视觉症状在区分路易体相关痴呆和AD中的意义,一项对尸解证实的路易体相关痴呆和AD患者进行视觉症状和神经纤维缠结及路易体病理改变的相关性研究[15]结果显示,边缘叶出现路易体病理改变与路易体相关痴呆患者早期出现的幻觉有关,而皮层神经纤维缠结和路易体改变与路易体相关痴呆和AD早期出现的错觉和失认妄想有关,提示虽然幻觉、错觉、失认的出现不能区别路易体相关痴呆和AD,但由尸解证实的DLB在痴呆病程的前5a内出现幻觉是AD的4~5倍。最近的一项对有幻视病史的PD、AD和DLB患者进行脑干、边缘叶和皮层结构的神经病理学研究[16],通过检测淀粉样斑块、神经纤维缠结和路易体型α-synuclein(Lewy-type alpha-synucleinopathy,LTS)密度,发现PD、AD和DLB患者的幻视与LTS密度有显著相关性,淀粉样斑块和神经纤维缠结密度也与PD的幻觉相关,但与AD无相关性,从而进一步支持这些病理改变在幻觉发病机制中的作用。

4.2 睡眠行为障碍 DLB和PDD患者经常在疾病早期出现睡眠障碍,尤其是RBD更常见。快动眼睡眠期(Rapid Eye Movement,REM)约占整夜睡眠周期的25%,多导睡眠图表现低频混合频率脑电活动、快速眼球运动和肌张力迟缓。RBD是以REM睡眠期间出现复杂的行为和骨骼肌张力丧失为特征,伴有与梦境精神活动相关的肢体或身体的活动,在RBD发作期间可以伤害自身或同床的陪伴。最近Rongve等[17]通过探讨早期痴呆患者睡眠障碍的发生与临床相关性研究,显示71%痴呆患者和55.7%对照者出现睡眠障碍,轻度痴呆中最常见的是失眠(29.9%),可能的睡眠相关性下肢痛性痉挛(24.1%),可能的不安腿综合征(20.7%),可能的REM睡眠行为障碍(18.5%),其中DLB和PDD患者更常出现RBD。目前尚缺乏关于RBD在DLB中的系统性研究,已有研究显示RBD是易患DLB和PDD的高风险因素,并随着病程的延长RBD个体出现路易体疾病的危险性也增加[18],Iranzo等[19]通过对174例确诊的RBD患者进行长期随访性研究显示,确诊RBD的患者可以逐渐地发展为路易体相关痴呆,因此RBD有可能是这些疾病的前驱期,可以作为预示DLB和PDD早期的生物学标志。尽管RBD明确的发病机制尚不清楚,但是脑干某些重要解剖结构病变或神经传导通路与RBD发生机制有不可分割的关系,如黑质、蓝斑复合核、脚桥核、迷走神经背核、中缝背核、巨细胞网状核等。

4.3 抑郁和焦虑 抑郁和焦虑在DLB患者的早期很常见,在找不到相关的神经病学证据时常被误诊为精神病、抑郁障碍或焦虑障碍。抑郁对认知功能可以产生不良影响,抑郁的表现如情感淡漠、缺乏主动性、动作及情感减弱等即是DLB,也是其它痴呆常见的症状,因此对DLB诊断无特殊意义。Fritze等[20]对AD和DLB的抑郁症状进行了为期1a的随访,共入选了198例轻度痴呆患者,分别进行了神经心理学及认知功能量表检测,结果显示DLB组抑郁发生率及持续存在比率均较AD高(P<0.001),虽然焦虑在痴呆患者中很少受到关注,但是最近国外学者对首次诊断轻度痴呆患者进行了焦虑相关性的纵向性研究显示,19.5%患者为临床显著焦虑,22.5%为亚临床焦虑,约1/2的患者自述有焦虑的体验,DLB患者焦虑的出现率同样较AD高,提示焦虑症状也是DLB常见的症状[21],因此对痴呆尤其是痴呆早期患者进行痴呆评估时,同时进行抑郁及焦虑筛查是必要的。

5 路易体相关痴呆的神经精神症状的生物学基础

5.1 胆碱能神经递质 通过胆碱能标记物检测发现PDD 和DLB的胆碱能神经递质丢失较PD和AD更广泛,而且在疾病早期即开始出现[22],主要为乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性和前脑基底部胆碱能神经元丢失,其他部位包括纹状体和大脑脚脑桥通路也可累及,另外颞叶皮层特殊区域,特别是与视觉认知有关的部位(BA36)ChAT缺失更明显,可以解释路易体相关痴呆患者出现的幻视。采用123I-QNB SPECT显像技术研究DLB和PDD患者中枢神经系统乙酰胆碱受体功能,显示这两种痴呆患者均存在边缘系统和枕叶123I-QNB摄取增加,表明该区域胆碱能功能增强,可能与患者幻视反复发作有关[7],而DLB与AD患者比较,颞叶皮质胆碱能M1受体的数量相对保留,可能与妄想发生率增加有关,由此认为受体的相对保留为胆碱能治疗提供了可能的靶向目标[]。

5.2 5-羟色胺能神经递质 抑郁症状是痴呆行为和精神症状最复杂也是最常见的表现,与去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-HT)及多巴胺能神经递质有关。有证据提示具有抑郁症状的DLB和PDD患者其脑组织结构及生物学基础与AD有根本性不同,路易体主要沉积在中缝背核,导致纹状体和新皮质部位的5-HT水平下降[23],DLB患者顶叶5-羟色胺转运体在摄取点位表达增加,而AD患者表达减低,因此认为5-羟色胺能通路异常改变在DLB中发挥了重要作用[1]。关于西酞普兰和利培酮对痴呆精神行为症状治疗12周的随机对照试验中显示,通过5-羟色胺启动基因型(5-HTTLPR/SLC6A4)及等位基因的低表达,可以改变对5-羟色胺再摄取抑制剂的耐受性,从而提示AD患者5-HT2A和5-HT2C基因多形性与5-羟色胺转运体的相关性[24]。另有研究[25]显示,5-羟色胺转运体基因多形性和妄想之间有显著的相关性,认为AD和DLB/PDD患者的精神症状与5-HT系统重要部位的关系及基因表达的异常,可以作为DLB/PDD患者治疗的靶目标。不过5-HT系统改变的类型是复杂的,DLB 和PDD患者5-羟色胺能通路也有微妙的差异,研究显示PDD患者额叶皮层5HT1A受体减少而DLB增加,而且与两组患者抑郁症状均有相关性,提示突触后5-HT受体表达的改变,可能是中缝核损害后神经递质减少或代偿性的直接后果,与无痴呆的抑郁症患者所见不同[26]。总之,5-HT的改变和DLB和PDD患者抑郁症状及妄想均有显著相关性,可以在分子水平为临床提供新的治疗途径。

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(收稿2014-11-02)

R742.5

A

1673-5110(2015)21-0130-03

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