膝骨性关节炎早期诊断方法研究进展

叶正从王敏龙沈钦荣

·综 述·

膝骨性关节炎早期诊断方法研究进展

叶正从1王敏龙2沈钦荣1

骨性关节炎；早期诊断

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝关节软骨退行性变、破坏为主要病理变化的慢性关节炎，发病年龄多在50岁以上,以女性肥胖者多见。目前对于KOA的治疗，主要还停留在症状的控制，延缓疾病进展上。KOA早期阶段患者常无明显症状，当患者出现患膝疼痛、功能障碍时往往处于疾病的中晚期。早期诊断，并及时延缓疾病发展是目前KOA研究的热点。随着各项检查技术的更新，KOA诊断方式已从传统的影像学检查发展到目前的OA生物标记物检查，现综述如下。

1 影像学检查

影像学检查是目前临床上用于KOA诊断的最广泛的方式。

1.1 X线和CT检查 X线能显示出关节的骨性结构，对关节软骨的缺损情况一般只能通过关节间隙的狭窄程度来判断，然而造成关节间隙狭窄的因素很多，除了软骨缺损，还有半月板的退变、透照角度等因素，因此利用X线对KOA进行早期诊断的可靠性较低。通过X线检查KOA，如需了解关节内结构，则要注射对比剂行关节腔造影检查。计算机断层扫描显像（computed tomography，CT），对组织的密度分辨率较高。随着CT技术应用于骨骼系统，可以详细了解关节结构的微细变化，避免了关节腔造影的创伤副作用，具有X线平片无法比拟的优越性。彭云海等[1]以41例膝骨关节炎住院患者为研究对象，观察其X线、B超和CT检查的图像，发现CT检查能清楚显示关节面下骨质假囊肿、游离体的密度变化，及关节积液、髌下脂肪垫的结构，诊断膝骨关节炎的敏感性为86%。于晓明[2]也认为，CT对比X线其优势性显而易见，正确认识骨关节炎的CT表现并找出其中的主要原因对骨关节炎的诊断至关重要。王琳等[3]利用CT对髌下脂肪垫显示的敏感性，观察膝关节骨性关节炎在中药治疗前后的变化，认为对比膝关节髌下脂肪垫CT图像的变化是评价中医药治疗KOA疗效的有效方法。CT增强软骨成像技术（contrastenhanced computed tomography，CECT）是一种新兴检查技术被应用于关节炎软骨的检查。CECT主要用于检测关节软骨糖胺聚糖（GAG）含量变化的影像诊断技术。骨关节炎早期主要为GAG含量的丢失，关节软骨GAG丢失是OA早期标志[4]，关节软骨GAG含量的变化已成为早期诊断及治疗骨关节炎的重要手段。与传统CT不同，CECT技术定量检测关节软骨GAG含量只能使用离子型对比剂，Bashir等[5]证实阳离子对比剂在正常软骨的CT衰减度与GAG含量显著相关。Lakin等[6]采用阳离子对比剂，也证实CECT衰减度与牛软骨GAG含量的相关性。CECT软骨成像技术可检测软骨GAG含量及分布情况，可用于KOA的早期诊断，但是其临床应用仍然存在许多问题，除了对比剂相关的过敏反应及放射线的危害外，对比剂在软骨组织的扩散和分布机制及其影响因素也有待深入研究。总之CT对于KOA的早期诊断优于X线检查，可以作为KOA诊断的辅助手段之一。

1.2 MRI检查 MRI检查为无创性检查，具有高分辨率、多参数、多平面的特点。构成软骨基质的大分子和水为关节软骨的显影奠定了基础，是定性显影关节软骨的基础。MRI不仅能直接全面显示关节软骨，而且对半月板、软骨下骨病变等进行准确的评估，能够发现OA的最早期病理变化，是目前膝关节检查中最有价值的影像学方法[7]。质子加权（proton density weighted imaging，PDWI）是最基本的序列,关节软骨通常表现为中等信号。T2加权像关节液为高信号，使得软骨与关节液显像区别较大，提高了软骨损伤诊断准确率。软骨与关节液的良好对比，提高了对软骨表面病损的诊断准确率。快速自旋回波（fast spin echo，FSE）的PDWI和T2WI采用多重聚焦脉冲，在评价KOA中具有很高的敏感性和特异性。谢海柱等[8]研究显示，FS T2WI序列显示膝关节软骨损伤的准确性优于T2WI和T1WI序列并与关节镜诊断结果之间具有良好的一致性。3D-FSE序列因其可以经过重建成多个不同平面的图像，大大缩短扫描时间，现受到了广泛的重视。但在显像质量方面与常规的扫描序列差别不大。Kijowski等[9]研究显示，3DFSE序列在关节软骨病变、交叉韧带、副韧带损伤、半月板损伤和骨髓水肿显示方面和常规扫描序列相同。三维扰相梯度回波（3D-spoiled gradi-ent echo，3D-SPGR）脂肪抑制序列，该序列具有三维成像、高分辨率特点，但该序列扫描时间长，容易受到移动伪影和磁敏感伪影的影响，同时对软骨以外的结构，如骨髓病变、半月板、韧带等显示受限，在软骨的诊断中应用不甚广泛。3D-FS-SPGR序列（fat-suppressed three-di-mensional spoiled gradient-recalled sequence）即三维抑脂扰相梯度回波序列，是在梯度回波之后在层面选择梯度方向上再加上一个“扰相梯度”，使残留的质子横向磁矩在下次射频脉冲到来之前完全去相位。具有扫描时间短，软组织对比度清晰，成像清晰等特点。谢海柱等[10]研究显示，FSET2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI、3D-FS-SPGR序列均可以较好显示膝关节软骨，3D-FS-SPGR序列对软骨损伤显示的敏感度为91.4%，特异度为95.9%，显示膝关节软骨损伤优于FSE-T2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI序列，为诊断膝关节软骨损伤的最佳序列。因此在关节软骨损伤诊断时建议3D-FS-SPGR序列，为了得到最佳的显示效果也可以和FSE序列联合使用。T2-Maping（T2弛豫时间）成像作为软骨磁共振生理成像技术已在临床上得到应用，在早期软骨损伤诊断和监测方面具有很高的临床价值[11]。OA早期，关节软骨Ⅱ型胶原纤维首先退变，主要表现为蛋白多糖和水含量的变化及表层胶原纤维定向排列的改变[12]，最终表现为基质中相对含水量增加，导致横向弛豫时间的延长即T2值增加[13]。T2-Map ing（T2弛豫时间）通过测定软骨的T2弛豫时间分析关节软骨内组织成分的变化，就可以在早期获得潜在的软骨生化改变信息，在软骨发生形态学改变之前发现病变。王之平等[14]研究认为，T2-mapping成像可以发现KOA早期关节软骨的异常改变，是检测膝关节早期OA的敏感手段。在磁场选择方面，不同的医院配备不同磁场的MRI。Eckstein等[15]认为，在膝关节软骨形态定量时，3.0T磁共振准确性和可重复性均优于1.5T磁共振。

1.3 超声检查 近年来随着超声检查技术的发展及超声诊断仪器性能的提高，超声检查在骨关节疾病诊断中的应用日益广泛。高频超声能发现KOA患者早期的软骨改变，即在软骨厚度基本没有发生变化时就可发现软骨边缘毛糙，透声模糊等细微变化。周大治等[16]研究发现高频超声能较清晰显示膝关节软骨内部回声变化，病例数显示率及关节数显示率均为92.1%，是所有膝关节早期OA表现中显示率最高的，认为高频超声能从软骨内回声改变和软骨厚度变化两方面反映膝关节软骨退变，从而诊断膝关节早期OA。高频超声不但能清晰的显示关节软骨的形态和内部变化，在显示滑膜等周围组织方面也十分清晰[17]。MRI显示关节软骨的病变方面具有很高的准确性，但价格昂贵，患者难以承受。超声检查具有价格便宜、检查方便并且无创伤性等优点，可作为KOA早期诊断的重要辅助方法。

2 生物标志物检查

OA的发展最早始于分子水平，再发展至关节软骨结构水平，最后是关节软骨退变的病理性改变。在最早期的分子水平改变时，应用MRI等影像学技术难以检测出病变。但是关节液中的分子细胞代谢物，在组织合成和分解的代谢过程中被释放进入血液或尿液,故可以通过酶联免疫吸附法（ELISA）或放射免疫法进行测定[18]。

2.1 Ⅱ型胶原羧基端肽（CTX-Ⅱ） Ⅱ型胶原是关节软骨的主要结构成分，OA发生时，Ⅱ型胶原降解代谢加快，在蛋白酶的作用下，Ⅱ型胶原首先裂解产生C-端肽，即为CTX-Ⅱ。窦晓丽等[19]综述了关节软骨退变的相关研究与进展，认为CTX-Ⅱ等细胞因子作为骨关节炎标志物，且在关节软骨退行性改变过程中这些因子含量会升高。CTX-Ⅱ可反映关节软骨降解破坏的程度[20]。研究发现，OA患者体内的CTX-Ⅱ水平较健康人显著升高，甚至可高达3倍[21]。任戈亮等[22]检测OA大鼠模型血清、关节软骨蛋白提取液中CTX-Ⅱ的变化，发现血清CTX-Ⅱ水平在未出现明显病理变化时即已开始增高，并与病灶区软骨中CTX-Ⅱ表达一致，可作为OA早期的诊断和病情评估的参考指标。刘潮坚等[23]研究认为，关节滑液中CTX-Ⅱ可作为关节破坏的一个局部诊断性标记物，有利于OA的早期诊断。

2.2 软骨寡聚基质蛋白（COMP） COMP是一种细胞外钙结合蛋白，属于血小板反应蛋白家族[24]。COMP主要由间质细胞如滑膜细胞和皮肤成纤维细胞产生，其他组织如软骨、肌腱及血管平滑肌等都有COMP基因表达。在软骨中，COMP表达主要位于围绕软骨细胞周围的软骨囊基质成分中。软骨损伤发生后，COMP最先释放进入关节液中，随后扩散进入血液中，通过尿液排泄[25]。有研究认为，COMP水平与膝OA进行性关节损害密切相关，并且此种损害的发展呈阶段性[26]，是OA病程中关节软骨退行性变早期阶段的特征性改变[27]。基于COMP与关节软骨损害的密切联系，刘世海等[28]运用原子力显微镜（AFM）探针修饰上软骨寡基质蛋白（COMP）抗体，检测COMP与红细胞膜抗原的相互作用力可以作为临床早期诊断OA的特异性方法，可以作为OA高危人群的初筛。由于COMP在关节内高表达，具有明显的组织特异性,在软骨损伤的诊断中越来越受到重视。多个研究[29-30]认为，联合检测CTX-Ⅱ、COMP、硫酸软骨素846等生物学标志物有望成为骨关节炎早期诊断的一种有效方法，但临床应用尚需要有更确切的循证医学证据。

3 步态分析

步行是人类最基本的运动之一，步行时足底与支撑面之间的压力分布反映了下肢乃至全身的生理、结构和功能等方面的信息，人体下肢骨关节的创伤、畸形、肿瘤、感染、神经系统疾病，甚至精神状态都会不同程度地影响人体的足底压力分布[31]。人类行走的步态并不完全符合运动生物力学的规律，在长期不良步态的作用下，人体的下肢关节必然会受到一定的影响[32]。膝骨性关节炎患者为减少疼痛，患侧会尽量减少单独支撑体质量的时间，因此足跟部触地时间百分比、足跟触地阶段、全足支撑阶段及前足离地阶段等参数均与正常人有着明显差别。张昊华等[33]运用步态测量仪对22例中老年KOA患者进行平地常速行走时步态特征的测试，发现KOA患者步态分期参数、足底各区域与地面的接触时间以及足的平衡参数存在着不同程度的差异。步态分析利用生物力学的概念，结合人体解剖学和生理学知识对人体行走功能进行对比分析。步态分析中基本的运动学参数包括：步幅、步速、步频、步宽、步长、足偏角、步行周期、髋膝踝三个关节在水平面和矢状面上角度的周期性变化规律等。其中，步幅、步速、步频、步宽、步长、足偏角等属于时空参数；髋、膝、踝三个关节在水平面和矢状面上角度的周期性变化属于关节角度参数。Hai-yan Fu等[34]对比了40例老年骨性关节炎患者与10例青年对照组的步态运动学特点，发现KOA患者足跟触地阶段时间百分比、前足离地阶段时间百分比均降低，前足触地阶段、全足支撑阶段时间百分比增高。李勇等[35]查阅了近年来步态分析法在KOA诊治方面的文献，总结认为步态分析可以作为KOA早期诊断的辅助手段。膝骨性关节炎患者膝关节周围肌力减退，协调性降低。研究发现，KOA患者需要加大步角来维持身体平衡和步态稳定，而步角的大小与膝关节内外侧旋转肌肉的协调密切相关[36]。KOA患者为避免屈膝负重而加重疼痛，往往采取轻微膝关节过伸位负重以减少关节面压力。长期异常步态会导致股四头肌萎缩，腘绳肌及膝关节后关节囊挛缩，应用步态分析可以测定膝关节周围肌肉的协调性，以及由各因素引起的膝关节的力和力矩的变化[37]，若机体全身或足部相关组织出现病变，步态和足底压力的相关区域峰值压力及分布则会发生改变，这种改变往往早于临床症状、体征的出现。在KOA早期阶段患者可能疼痛等症尚未出现，但整个下肢的生物力学指标往往会出现变化[38]，其生物力学指标的变化是膝关节退变的始动因素和病理基础，步态分析为KOA的早期诊断提供了新的参考指标。通过步态分析系统的客观评价，可以为不同病情的患者选择恰当的运动方式和运动量，避免废用性机能损失、错误运动方式选择，可提高人们的生活质量[36]。目前国内步态分析技术用于医学研究才刚起步，尚不具备自行生产大型步态测试系统的能力，步态分析用于膝关节骨性关节炎患者的早期诊断的标准指标尚不完善，但可以作为KOA早期诊断的辅助手段，也为将来KOA早期诊断研究提供一个新的思路。

4 结 语

随着检查技术的不断更新，更多的检查手段将被应用于KOA早期的诊断。MRI由于其自身的优势，在KOA早期诊断中仍然发挥着至关重要的地位。超声虽敏感性较MRI低，但其方便、经济等优势也将是KOA早期诊断中的重要辅助手段。分子生物研究不断的深入，更多的生物标志物将被用于KOA的早期诊断，他们不但对KOA早期诊断有重要的指导意义，而且也可以作为临床疗效的评价指标。然而，KOA因其广泛的发病率及不可逆性，预防才是最好的治疗。

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（收稿：2015-02-12 修回：2015-04-20）

浙江省中医药科技计划项目（No.2013ZA122）

1浙江中医药大学附属绍兴中医院骨伤科（绍兴 312000）；2浙江中医药大学（杭州 310053）

沈钦荣，Tel：13605759090；E-mail：sqr.88619257@163.com