原发性免疫缺陷患者播散性卡介苗病1例及文献复习

邱君克 毛敏杰 汪彩红 徐节坤

·临床报道·

原发性免疫缺陷患者播散性卡介苗病1例及文献复习

邱君克 毛敏杰 汪彩红 徐节坤

原发性免疫缺陷病；播散性卡介苗病

卡介苗是牛型分枝杆菌亚株的减毒活疫苗，对于免疫功能正常的机体是安全的。然而，对于存在免疫缺陷的机体可能引起局部淋巴结炎甚至播散性卡介苗病。播散性卡介苗病是接种卡介苗的严重并发症，可致患儿死亡。因此，对接种卡介苗后出现严重并发症的患儿应及时明确是否存在免疫缺陷病。国外曾有报道指出播散性卡介苗病在接种儿童中的发生率为百万分之0.59[1]，国内尚无大规模调研结果。现报道本院结核科收治的1例播散性卡介苗病患者，同时对临床中较为罕见的原发性免疫缺陷病所致播散性卡介苗病进行复习。

1 临床资料

患者女，8月龄。因接种卡介苗后“左肩部溃烂5个月，左腋下肿块2个月”于2008年7月15日入住我院普外科。患者出生时在左上臂接种卡介苗。接种卡介苗2个月后注射部位皮肤出现破溃、化脓，在当地医院换药治疗，无明显好转，并且出现左侧腋窝肿块。体格检查：左上臂见一约1.0cm×1.0cm破溃口，有液体渗出，深约0.3cm，左腋下可扪及一个2.0cm× 1.0cm的肿块，表面红肿，未破溃，左侧锁骨上可触及2个约1.0cm×1.0cm的肿块，表面发红，触痛，余无殊。患者既往体健，家族中无类似疾病史。

辅助检查：血免疫球蛋白和补体：IgA＜0.0667g/ L，IgM 0.05g/L，IgG＜0.333g/L，C3 1.28g/L，C4 0.44g/ L；血淋巴细胞亚群：CD3 41.6%，CD4 30.1%，CD8 8.7%，CD19 0.3%，CD4/CD8 3.46，CD16+56 55.4%。两次胸片未见明显异常。B超提示：双侧颈部淋巴结肿大（较大者位于左侧，大小约0.9cm×0.6cm），双侧腋窝淋巴结肿大（右侧较大者约1.9cm×0.6cm，左侧较大者约2.0cm×0.7cm），左上臂及左前胸壁数个低回声团块（较大者约2.4cm×2.4cm），双侧腹股沟淋巴结肿大（右侧较大者约1.0cm×0.5cm，左侧较大者约1.0cm×0.6cm）。

诊治经过：入住普外科后患儿持续有发热，体温波动于37.4℃～39.0℃，予夫西地酸钠抗感染，效果欠佳。后行“左腋下脓肿切排+淋巴结活检术”，病理提示结核性炎，抗酸染色强阳性，诊断“播散性卡介苗病”转入本院结核科治疗。7月22日起予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺抗结核、罗氏芬抗感染治疗。期间因肝功能受损而停用抗结核药，待肝功能好转后改为异烟肼、吡嗪酰胺继续抗结核治疗。同时因患儿体温一直未降至正常，调整抗生素为舒普深，后又加用强的松片对症治疗，病情无明显好转，于8月16日自动出院。当天晚上因呼吸困难、高热、抽搐在当地医院行气管插管后转至我科，抢救7h无效死亡。

2 讨 论

原发性免疫缺陷病是遗传性免疫系统疾病，其中有些疾病直到出现相关并发症才被发现[2]，包括严重联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）、慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）、孟德尔易感分枝杆菌病（mendelian susceptibility to mycobacterial diseases，MSMD）以及其他免疫缺陷病。在世界范围内，有临床表现的免疫缺陷发病率总体上约为1/10 000。估计无丙种球蛋白血症的发生率为1/50 000，严重联合免疫缺陷为1/100 000-1/500 000，慢性肉芽肿病为1/250 000[3]。患有上述原发性免疫缺陷病的新生儿在接种卡介苗后容易发生严重并发症。播散性卡介苗病一般于接种卡介苗后数月至数年发病，1个月之内接种卡介苗者，一般3个月时可发生播散性卡介苗病；起病多于接种处周围淋巴结开始，范围逐渐增大或形成溃疡，最后可累及整个淋巴系统，而淋巴系统又可逐步累及到内脏器官，以肝、脾、肺多见[4]。

严重联合免疫缺陷是原发性免疫缺陷病最严重的类型，临床表现为出生后频发肺炎、脓毒血症、皮肤感染、腹泻，接种活疫苗后出现全身性疫苗病。目前造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是治疗SCID的主要方法。近年也有用基因治疗的方法成功治愈SCID的报道[5]。在一些国家已经开始把SCID列为新生儿筛查的疾病。在美国常用TREC试验（T-cell receptor excision circles）来筛查SCID[6]。Casanova等[7]和Sadeghi等[8]分别报道了45例和7例（7例全部死亡）SCID引起的播散性卡介苗病。目前国内确诊为SCID引起播散性卡介苗病的病例甚少。李惠民等[9]报道了3例（3例全部死亡）确诊为SCID导致的播散性卡介苗病病例。近期一项针对17个国家349例接种过卡介苗的SCID患儿的调查研究[10]发现早期抗结核治疗能改善预后。

慢性肉芽肿病是一种异质性遗传性疾病，多数为X-性联隐性遗传（X-CGD），约占67%，少数为常染色体隐性遗传（AR-CGD）[11]。CGD患者对各种过氧化氢酶阳性菌属如葡萄球菌、沙雷氏菌、曲菌属等高度易感。四唑氮蓝（NBT）还原试验是CGD的初筛试验，二氢若丹明123（DHR123）分析可明确诊断。有效预防感染能明显改善CGD患者预后，其措施包括预防性应用抗细菌药、抗真菌药以及IFN-γ。HSCT是治疗CGD的有效方法，研究[12]表明，HSCT能阻止脏器肉芽肿的生长，降低严重感染事件的发生率，但未接受HSCT者的生存率与接受HSCT者相当，故目前尚无统一的治疗方案。Merlijin等[11]认为，卡介苗炎与性别、种族或CGD遗传类型没有关系，而是与暴露相关。应文静等[13]报道了48例CGD患儿，23例发生卡介苗相关并发症，其中11例发生区域感染，12例发生远处播散感染，其概率明显高于国外，原因可能和国内新生儿普遍接种卡介苗有关。

孟德尔易感分枝杆菌病是一组对较弱毒力分枝杆菌（比如卡介苗、非结核分枝杆菌）易感的原发性免疫缺陷病。由于卡介苗通常是患者最先接触的病原体，故播散性卡介苗病是MSMD的典型临床表现。目前MSMD主要由6种基因突变所致。各种类型的基因突变治疗方法不同，包括是否使用IFN-γ和HSCT等，其预后也存在较大差别。

有文献[14]报道，1例患克隆氏病的孕妇因在怀孕期间一直接受英夫利昔单抗治疗，导致婴儿在接种卡介苗1个半月后死于播散性卡介苗病。

本例患儿外周血白细胞数量正常，T淋巴细胞数量轻度降低，而B淋巴细胞显著降低，血清IgM显著降低，IgA和IgG检测不出，C3和C4基本正常，无丙种球蛋白血症基本明确，基本上排除上述三大类免疫缺陷病可能。目前国际上对无丙种球蛋白血症报道较多的是X-连锁无丙种球蛋白血症和常见变异型免疫缺陷病。但患儿为女性，X-连锁无丙种球蛋白血症基本排除。常见变异型免疫缺陷病的基因缺陷大部分尚不明确，故临床诊断为该病时需排除其他原因引起的免疫缺陷，并且发病年龄要在2岁以后[15]。因未对患儿进行基因检测，故不能明确患儿属于哪类基因缺陷引起的无丙种球蛋白血症。

综上所述，患者一旦因接种卡介苗出现较严重的并发症就高度提示有潜在的原发性免疫缺陷病。为避免对患有原发性免疫缺陷病的新生儿接种卡介苗，在新生儿中应开展筛查SCID，对于有反复感染和免疫缺陷类似家族史的儿童应筛查MSMD、CGD或其他免疫缺陷病。此外，对母亲在怀孕期间尤其怀孕后期接受过英夫利昔单抗治疗的婴儿应该在出生后暂缓接种卡介苗，建议出生后7月再接种。

［1］Casanova允L，Blanche S，Emile允F，et al.Idiopathic disseminated bacillus Calmette-Guérin infection：a French national retrospective study［J］.Pediatrics，1996，98（4 pt 1）：774-778.

［2］陈灏珠，林果为.实用内科学［M］.第13版.北京：人民卫生出版社，2009：2673-2678.

［3］梁煊.白介素-12受体β1缺陷病研究现况［J］.中国防痨杂志，2010，32（2）：117-120.

［4］Talbot EA，Perkins MD，Silva SF，et al.Disseminated bacille Calmette-Guerin disease after vaccination：case report and review［J］.Clin Infect Dis，1997，24（6）：1139-1146.

［5］Fischer A，Hacein-Bey-Abina S，Cavazzana-Calvo M.Gene therapy for primary adaptive immune deficiencies［J］.允Allergy Clin Immunol，2011，127（6）：1356-1359.

［6］Baker MW，Laessig RH，Katcher ML，et al.Implementing routine testing forsevere combined immunodeficiency within Wisconsin's newborn screening program［J］.Public Health Rep，2010，125（suppl 2）：88-95.

［7］Casanova允L，允ouanguy E，Lamhamedi S，et al.Immunological conditions of children with disseminated BCG infection［允］.Lancet，1995，346（8974）：581.

［8］Sadeghi-Shanbestari M，Ansarin K，Maljaei SH，et al.Immunologic aspects of patients with disseminated bacille Calmette-Guerin disease in north-west of Iran［J］.Ital允Pediatr，2009，35-42.

［9］李惠民，赵顺英，贺建新，等.播散性卡介苗感染18例分析［J］.中华儿科杂志，2010，48（1）：65-68.

［10］Marciano BE，Huang CY，允oshi G，et al.BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency：complications，risks，and vaccination policies［J］.允Allergy Clin Immunol，2014，133（4）：1134-1141.

［11］van den Berg允M，van Koppen E，Ahlin A，et al.Chronic granulomatous disease：the European experience［J］.PloS One，2009，4（4）：e5234.

［12］Holland SM.Chronic granulomatous disease［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2013，27（1）：89-99.

［13］应文静，王晓川，孙金峤，等.慢性肉芽肿病48例临床分析［J］.中华儿科杂志，2012，50（5）：380-385.

［14］ Cheent K，Nolan允，Shariq S.Case Report：Fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn's Disease［J］.允Crohns Colitis，2010，4（5）：603-605.

［15］Baldovino S，Montin D，Martino S，et al.Common variable immunodeficiency：crossroads between infections，inflammation and autoimmunity［J］.Autoimmun Rev，2013，12（8）：796-801.

（收稿：2014-11-20 修回：2015-01-21）

浙江省中西医结合医院结核ICU（杭州 310003）

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