1例难治性肾病综合征患儿免疫抑制药物选择的药学实践

孙会静陈文颖

（1广西壮族自治区人民医院药学部，广西 南宁 530021；2广东省人民医院药学部，广东 广州 510080）

1例难治性肾病综合征患儿免疫抑制药物选择的药学实践

孙会静1陈文颖2

（1广西壮族自治区人民医院药学部，广西 南宁 530021；2广东省人民医院药学部，广东 广州 510080）

通过临床药师对1例难治性肾病综合征患儿选择免疫抑制药物进行的分析和干预，协助医师制定免疫抑制药物治疗方案，探讨药师在临床治疗中发挥的作用。

难治性肾病综合征；免疫抑制药物；临床药师；药学实践；儿童

儿童原发性肾病综合征初始糖皮质激素治疗缓解后较成人更易复发，有报道称83.2%的患儿会反复发作[1]，有些甚至发展为难治性肾病综合征。对于难治性肾病综合征的患儿，寻找疾病复发的原因，采取必要的措施进行干预，并且及时调整药物治疗方案，是患儿、家属及临床医师共同关心的问题，也是临床药师参与临床工作的关键。本文就1例难治性肾病综合征患儿频频复发的原因及如何选择免疫抑制药物进行分析，探讨儿科临床药师在病房工作中的切入点。

1 病例

患儿，男，5岁 10个月，身高110 cm，体质量19 kg，因“反复浮肿伴蛋白尿 2年”，于 2014年10月6日入院。患儿2年前（2012年11月）因感冒后出现双侧眼睑浮肿，于当地市人民医院就诊，小便常规示尿蛋白（＋＋＋），诊断为“肾病综合征”。2012年11月予口服足量醋酸泼尼松片2 mg/（kg·d），tid，治疗2周尿蛋白转阴，随后糖皮质激素（GS）改为清晨顿服（剂量不变），足量 GS诱导缓解疗程共6周，第7周起，改为1天量隔日晨顿服，继续巩固治疗6周，治疗期间尿蛋白持续阴性，随后GS以每2周5 mg的速度递减，逐渐减量至0.5 mg/（kg·d）时复发（2013年5月）；2013年6月当地医院予以口服足量醋酸泼尼松片重新诱导缓解，治疗3周尿蛋白转阴，随后GS改为清晨顿服（剂量不变），足量GS诱导缓解疗程共6周，第7周起，改为1天量隔日晨顿服，继续巩固治疗6周，治疗期间尿蛋白持续阴性，随后GS以每2周2.5mg的速度递减，GS逐渐减量至1mg/（kg·d）时再次复发（2013年12月）；当地医院于2013年12月加用环孢素胶囊50 mg，bid，联合醋酸泼尼松片2 mg/（kg·d）口服，10天后尿蛋白即转为阴性，继而足量GS继续诱导缓解，第7周GS改为1天量隔日晨顿服，继续巩固治疗6周，随后GS以每2周2.5 mg的速度递减，逐渐减量至0.25 mg/（kg·d）时，停用环孢素胶囊（已用 8月余），环孢素胶囊停药1周后复发（2014年8月），继续予以 GS 0.25 mg/（kg·d）联合环孢素胶囊50 mg，bid治疗，患儿病情未缓解，尿蛋白仍然持续（＋＋＋）。近1月以来，患儿双眼睑浮肿，伴双下肢及阴囊水肿，小便泡沫多，为求进一步诊治，遂来我院。

诊断：肾病综合征（原发型）。

体格检查：体温 36.9℃，脉搏 96次 /分，呼吸20次/分，血压 95/65 mmHg。双下肢轻度浮肿，阴囊水肿。

辅助检查：双肾B超未见明显异常；数字拍片示骨质未见明显异常。

实验室检查：尿常规示尿蛋白（＋＋＋）；血生化示高脂低蛋白血症。血常规、肝肾功能、超敏C反应蛋白、尿β2微球蛋白、电解质 6项检查均未见明显异常。

治疗经过：患儿入院后完善相关检查，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（30 mg，ivgtt，qd）免疫抑制及其他对症处理，5月 16日患儿水肿消失，改用醋酸泼尼松片 2 mg/（kg·d），分 3次口服，po，联用他克莫司胶囊（1 mg，qd，po），至5月20日，患儿尿蛋白转阴，予带药出院。出院后GS改为清晨顿服（剂量不变），他克莫司胶囊服用方法不变，并嘱定期返院复查及调整激素剂量。

2 讨论

2.1 导致该患儿肾病综合征频复发的可能原因

小儿肾病综合征复发常见的原因有用药不当或不规范治疗、不遵医嘱、对治疗药物敏感度的变化、感染、遗传等因素[2-3]。

2.1 用药不当或不规范治疗

肾病综合征患儿初始的激素剂量和疗程对降低该病的复发至关重要，用药不当或不规范治疗可使疾病复发，具体为：激素剂量不足、疗程短、减量过快或突然停药；服用利福平、苯妥英钠、苯巴比妥类药物，加速激素代谢，激素血浓度相对过低，导致激素剂量相对不足；反复输注白蛋白，加速肾小球高灌注及肾小管损伤；滥用有肾毒性的中草药。临床药师通过仔细询问患儿既往用药史，得知患儿病程中未服用上述加速激素代谢的药物，亦无反复输注白蛋白及滥用有肾毒性中药的用药史。仔细询问患儿治疗史，查阅患儿既往病历及出院记录，得知此次入院前在当地市医院治疗时，治疗方案规范：激素给药初始剂量均为 2 mg/（kg·d），剂量足；诱导缓解与巩固维持阶段的时间均大于6个月，属于中、长程疗法，疗程足；减量速率与指南[4]推荐相符，不存在减量过快或者突然停药的情况。故排除患儿由于用药不当或不规范治疗而引发的肾病综合征频繁复发。

2.2 不遵医行为

遵医行为是指患儿在求医后其行为（服药、饮食控制或改变生活方式）与临床医嘱的符合程度。肾病综合征患儿由于治疗时间长，遵医行为直接关系到疾病复发率。患儿和家长不遵医行为表现为：对疾病认识不足、对医嘱了解不清、认为治疗方法不妥等。临床药师通过与该患儿家长仔细交谈，得知患儿及家长密切配合医生治疗，并且患儿入院前口服环孢素胶囊及醋酸泼尼松片治疗期间，依从性较好，多次测得环孢素全血谷浓度（服药前）均维持在70～ 200μg/L之间，饮食与生活习惯等方面也无不当之处。故不遵医行为引发该患儿肾病综合征频繁复发的可能性不大。

2.3 对治疗药物敏感度的变化

临床药师通过认真分析，发现此前3次治疗初期，足量GS诱导缓解后2周内患儿尿蛋白均能缓解，考虑为激素敏感型，但是在GS减量后期复发，考虑为GS依赖；加用环孢素胶囊以后，患儿疾病缓解情况佳，但是环孢素停药后，疾病复发，再次联用无效，考虑患儿存在继发环孢素抵抗的现象。故该患儿的频繁复发与对治疗药物的敏感性有关，考虑为对GS的依赖及继发环孢素抵抗。

2.4 感染

患儿入院后体温正常，临床表现及实验室检查结果均不支持存在感染的迹象，故感染引发该患儿肾病综合征频繁复发的可能性不大。

2.5 遗传因素

通过询问患儿详细病史、遗传史及家族史，排除遗传因素导致的肾病综合征频繁复发。

综上所述，临床药师认为患儿肾病综合征频繁复发的原因可能与对GS的依赖及对环孢素的继发性抵抗有关，故此次入院需要调整免疫抑制药物的使用方案。

3 免疫抑制药物口服治疗方案的调整

临床药师建议予以患儿口服足量醋酸泼尼松片重新诱导缓解并采用拖尾疗法的同时，停用环孢素胶囊，改用其他免疫抑制剂。

3.1 建议患儿口服足量醋酸泼尼松片重新诱导缓解并采用拖尾疗法

如前分析，患儿肾病综合征频繁复发的原因之一可能与对GS的依赖有关，故临床药师建议使用足量醋酸泼尼松片重新进行诱导缓解治疗，并采用拖尾疗法[4]，具体为：初始醋酸泼尼松片，2 mg/（kg·d），分3次口服，若 4周内尿蛋白转阴则改为清晨顿服（剂量不变），足量GS诱导缓解6周后改为1天量隔日晨顿服，继续巩固治疗6周，随后GS以每2周2.5 mg的速度递减，减量至0.5 mg/（kg·d）时不再减量，采用拖尾疗法持续使用半年至1年。

3.2 建议患儿停用环孢素，改用其他免疫抑制剂

3.2.1 建议使用免疫抑制剂联合激素根据《印度和美国小儿肾病综合征诊疗指南（2009）》，小儿频繁复发和激素依赖型肾病综合征通常情况下不需要肾活检，按复发治疗方案治疗，如果泼尼松维持缓解的最小剂量较高，或者出现糖皮质激素的毒性表现，则可用免疫调节剂[5-6]。该患儿泼尼松片维持缓解的最小剂量较高，故在使用醋酸泼尼松片抑制免疫反应的同时，需要再加入其他免疫抑制剂。免疫抑制剂可使激素不敏感转化为敏感，可提高激素疗效，减少激素用量，降低激素不良反应，减少复发率，延缓肾衰竭发展速率。

3.2.2 建议停用环孢素，换用他克莫司胶囊患儿肾病综合征频繁复发的原因尚不能排除继发环孢素抵抗的倾向性，故临床药师建议停用环孢素，改用其他免疫抑制剂。我院儿童常用的免疫抑制剂有：①烷化剂。在烷化剂中，环磷酰胺（CTX）的不良反应小于苯丁酸氮芥[7-8]，可用于儿童肾病综合征，但是该药有性腺损害的不良反应，考虑到该患儿家长强烈要求保留患儿生育能力并强调生育质量，故排除烷化剂。②长春新碱。该药有“节约类固醇和环孢素”作用，在部分患儿中能维持较长缓解期，对口服药依从性差的患儿尤其有价值，但是该药无口服制剂，考虑到患儿平时服药依从性好并且静脉给药会给患儿带来痛苦及增加不安全因素，故排除。③吗替麦考酚酯（MMF）。对环孢素抵抗、依赖或环孢素治疗后频繁复发的患儿，MMF能有效减少泼尼松的用量和环孢素的用量，可替代环孢素作为激素的替代剂[9]。但是该药可引发胃肠道反应，与家长交谈得知患儿既往服用激素期间时有胃肠道不适症状，故暂不予考虑。④他克莫司。该药为钙调神经磷酸酶抑制剂，其作用机制与环孢素相似，但其免疫抑制作用较环孢素强50～100倍，且不良反应较环孢素小[10]。国外有学者报道对于曾使用CTX、环孢素等免疫抑制剂无效的难治性肾病综合征患者，改用他克莫司联合激素治疗仍具有良好效果[11-12]。 叶琨等[13]报道对 17例难治性肾病综合征患者予以他克莫司联合GS，治疗6个月后，完全缓解4例（23.5%），显著缓解10例（58.8%），总有效率为94.1%。对曾用CTX、环孢素等免疫抑制剂无效的难治性肾病综合征患者，改此方案后仍显效。夏正坤等[14]认为他克莫司对原发性肾病综合征患儿有良好的疗效，可替代环孢素作为新的治疗用药。另外，患儿虽然未做肾脏穿刺，其原发性肾病综合征病理类型不明确，但是临床医生根据经验考虑其为微小病变型（MCD）肾病，成人难治性MCD建议激素与钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用[15]。故临床药师认为：该患儿停用环孢素、改用他克莫司对提高疗效、预防复发有着重要意义，并且建议他克莫司总疗程为1年[16]。

3.3 做好用药教育，定期进行药学监护

考虑到患儿使用GS时间较长，临床药师提醒家长注意定期测量患儿的身高、体质量，并记录结果；服用他克莫司期间，建议开始1个月内每1～2周监测血药浓度，以后每2～ 4周监测血药浓度。服用他克莫司联合激素期间，临床药师需对患儿做好以下监测：①一般情况：水肿、血压、尿量等。②实验室检查：尿常规（UR）、血常规（BR）、尿蛋白定量、肝功能（血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST））、肾功能（尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA））、血脂（胆固醇（TC）、三酰甘油（TG））、血糖、他克莫司血药浓度等。③记录有无出现他克莫司常见的不良反应：胃肠道反应、失眠、头痛、感觉异常及厌食等神经精神异常、高血压、急性肾功能不全、血糖异常、继发严重感染等[17-18]。

综上所述，结合患儿病情及实际情况，临床药师建议予以患儿口服足量醋酸泼尼松重新诱导缓解并采用拖尾疗法的同时，停用环孢素，改用他克莫司口服（建议疗程为1年），并且对患儿实施用药教育，定期进行药学监护。

4 总结与讨论

患儿为1例原发性肾病综合征，入院前在外院经GS及环孢素治疗后反复发作，发展为难治性肾病综合征的病人。临床药师通过仔细询问患儿病史及用药史，考虑患儿频繁复发的原因可能与对GS的依赖及对环孢素的继发性抵抗有关。通过相关文献及指南的查阅，临床药师建议患儿使用足量醋酸泼尼松片重新诱导缓解并采用拖尾疗法；结合患儿自身情况，对比几种常用的免疫抑制剂后，建议患儿停用环孢素，使用他克莫司口服。

临床药师对该难治性肾病综合征患儿免疫抑制药物的选择及治疗方案提出了合理化建议，并对药物不良反应及出院后药物剂量的调整提出建议，对患儿实施了用药教育及药效学监护。患儿出院后在临床药师的指导下规律服药，尿蛋白及水肿情况控制佳，并且未出现明显的药物不良反应，表明治疗效果佳。

从该病例中体会到，作为临床药师，只有参与患者临床治疗的全过程，才能结合患者的实际情况给出恰当的个体化用药方案，充分发挥临床药师在临床中的价值。

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Pharmaceutical Practice in Selection of Immunosuppressive Drugs for One Case of Refractory Nephrotic Syndrome

Sun Huijing1,Chen Wenying2（1 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guangxi Nanning 530021，China；2 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Guangdong Province，Guangdong Guangzhou 510080）

Through the analysis and intervention conducted by clinical pharmacist in the selection of immunosuppressive drugs for a child patient w ith refractory nephrotic syndrome,a safe and effective treatment regime w ith immunosuppressive drugs for the child was made w ith the assistance of clinical pharmacist,and the role played by the pharmacist in the treatment was explored.

Refractory Nephrotic Syndrome；Immunosuppressive Drug；Clinical Pharmacist；Pharmacy Practice；Children

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.05.009

2015-01-08）

孙会静，女，主管药师。主要从事儿科临床药学工作。通讯作者E-mail：sunhuijing@163.com