线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征5例分析

康 凌，郑海虎

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征5例分析

康 凌，郑海虎

目的 总结线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作 (MELAS )综合征的临床、影像、电生理、血清学及病理学特点及治疗方法。 方法 回顾性分析5例MELAS综合征患者的临床资料。结果 本组患者中男2例，女3例，平均年龄24．3岁；均为卒中样起病伴癫痫发作，视物不清2例，运动不耐受2例，偏瘫1例，头痛3例，认知功能障碍3例，精神异常2例。头颅MRI检查提示顶、枕叶和 (或)颞叶长或稍长T1、T2信号，及Flare高信号病灶，呈脑回样改变，均未见强化。2例患者肌肉活检发现有肌纤维变性，横纹消失或断裂，肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF)。2例行基因检测发现有mtDNA A3243G位点突变。 结论 MELAS综合征好发于青少年，以卒中样起病伴癫痫发作，可有视、听力减退以及认知功能障碍等； 病变主要累及双侧大脑半球后部皮质(颞顶枕)，呈脑回样改变；肌肉活检发现RRF。

线粒体脑肌病；高乳酸血症；脑卒中样发作；临床特点；影像学；电生理；肌肉病理

线粒体脑肌病是一组临床少见的代谢性疾病， 其特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转，病变同时累及骨骼肌及中枢神经系统。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作 (MELAS)综合征是一组由于线粒体DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)发生缺失或突变，线粒体结构或功能异常导致的、以卒中样发作(SLE)为主要临床特点，并伴随身材矮小、耳聋等多系统受累的母系遗传性线粒体病[ 1，2 ]。本研究对5例MELAS综合征患者的临床资料进行回顾分析，探讨临床、影像、电生理、肌肉病理等特点。

1 资 料

1．1 一般资料 收集2008年12月—2014年3月住院或曾经住院的MELAS综合征患者5例。2例行肌活检确诊，3例基因检测。男2例，女3例；年龄14岁～37岁，平均24．3岁；病程1个月至6年，平均8个月。 该组患者既往体健，无特殊家族史。1例患者入院前诊断为脑梗死，于当地医院治疗1月余仍遗留精神症状。2例患者曾按病毒性脑炎、症状性癫痫治疗，病情迁延、反复。3例中2例系母女。女儿13岁发病，母亲37岁发病。2例男性患者中1例表现“症状性癫痫、双下肢无力”，以“颅内多发病变”住院。另一例因“头痛、视物不清、反复癫痫发作”曾按照脱髓鞘疾病诊治。其中4例均有症状性癫痫。

1．2 临床表现 卒中样起病或癫痫发作，伴有头痛者多见。5例中视物不清2例，头痛3例，偏瘫1例，认知功能障碍3例，偏瘫1例，精神异常2例。运动不耐受2例。

1．3 实验室检查 血常规、生化检查、血气分析、肿瘤标记物、免疫全项指标等均未见明显异常；心电图、胸部Χ线片、肝胆胰脾B超检查未见异常。2例患者血清肌酶：肌酸激酶(CK)68 U/L～311 U/L。3例患者运动后血乳酸(7．4±1．5)mmol/L，比运动前血乳酸水平 (3．6± 1．1)mmol/L明显升高，2例未能配合检查。5例行腰穿脑脊液(CSF)检查，2例有蛋白含量轻度升高，其他各项无异常。脑电图(EEG)检查重度异常1例，中度异常2例，轻度异常1例；其中3例颞叶出现棘波灶。3例肌电图检查显示神经源性损害，表现为感觉传导速度减慢；未见异常1例；1例未能配合检查。

1．4 影像学检查 5例头颅MRI检查均异常，表现为脑回样、片状长或稍长T1、T2信号。病灶多集中于大脑后部，单侧或双侧颞、顶、枕叶。其中顶、枕叶2例，颞、枕叶2例，或颞、顶、枕叶1例。只有1例大脑脚、丘脑累及。4例Flare、DWI高信号病灶，边界不清，信号欠均匀，病灶呈灶状坏死性改变；其中累及双侧3例。5例患者行MRI增强扫描未见异常强化。3例行头颅CTA检查均未见异常。

1．5 病理学检查 5例中病理学检查2例。该2例患者取肱二头肌进行病理检查，分别予肌肉标本HE染色及MGT染色。光镜下观察均可见肌纤维变性，横纹消失或断裂。肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF)和红色破碎纤维。3例患者在外院行线粒体脑肌病致病基因筛查，其中2例显示mtDNA A3243G位点杂合突变。1例未显示mtDNA A3243G位点杂合突变。

1．6 治疗与预后 给予5例患者大剂量B族维生素、维生素C 和辅酶Q10，同时辅以清除自由基、营养神经和抗癫痫药等治疗；3周～4周后5例年轻患者临床症状显著改善出院。出院后门诊随访3月至2年，病情未再发。1例因病程较长，癫痫发作、认知功能减退伴精神症状，MRI示脑萎缩、脑室扩大。遗留间断精神症状。

2 讨 论

线粒体遗传病是线粒体DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)由于各种原因发生基因突变，使线粒体酶功能缺陷、三磷酸腺苷(ATP)合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能，产生氧化应激使氧自由基生成增加，诱导细胞凋亡。

2．1 临床主要症状 进行性肌病表现： 以骨骼肌极度不能耐受疲劳为主要表现，表现为全身乏力，往往轻度活动后即感极度疲乏，休息后好转，四肢近端肌无力较重。颅神经及周围神经受累：慢性进行性眼外肌麻痹、视网膜变性、神经性耳聋及周围神经病等症状，血管性头痛及卒中样发作。中枢神经病变：发育迟缓、癫痫发作、共济失调、智能减退等。乳酸代谢异常。其他多系统损害。

2．2 临床特征 MELAS综合征为较常见的线粒体脑肌病。1984年Pavlakis首先报道了MELAS综合征。 青少年发病，多为母系遗传； 运动不能耐受及无力症状多见；甚至有时成为首发症状。卒中样发作为特点，并发癫痫及发作性头痛。神经功能障碍：轻偏瘫、失语、皮质盲或耳聋等神经功能缺损症状。临床症状反复发作，可逐渐出现智能下降、痴呆及神经性耳聋等。 辅助检查：脑脊液蛋白含量正常，血乳酸增高。EEG检查多有异常：显示为棘慢波综合。可有肌电图的改变：四肢肌肉呈肌源性损害。CT发现：苍白球钙化、脑梗死、脑萎缩。MRI皮层有层状异常信号的特征所见。基因检测：可见A3243或A3271核苷酸位点突变。

2．3 实验室检查 线粒体疾病血清乳酸值的升高是重要诊断筛选指标。血清乳酸/ 丙酮酸比值是细胞内氧化还原代谢指标，比值<20为正常。呼吸链缺陷时增高。80%线粒体病患者血清乳酸增高。血乳酸 / 丙酮酸最小运动量实验：运动前乳酸、丙酮酸水平高于正常，或运动后5 min尚不能恢复至正常水平均为异常；乳酸/丙酮酸比值运动前<7或>17，运动后 <7 或>22，则有诊断意义。

2．4 影像学检查 CT影像学特征为：苍白球异常钙化，幕上多发病灶，多呈对称性低密度，而双侧苍白球钙化为MELAS综合征的影像学特征之一。MRI诊断：①双侧半球后部多发卒中样稍长T1、长T2信号。皮层及皮层下层状异常信号为MELAS型线粒体脑肌病的特征性表现。②病变范围不按照动脉供血区分布，多见双侧半球后部即颞、枕、顶叶皮层多发卒中样异常信号，皮层及皮层下白质，可见皮层的层状异常信号。与脑梗死的病灶不同的是，MELAS综合征病变分布及形态与大血管分布区无关。而脑梗死病灶主要与血管分布区域有关，病灶形态往往呈楔形。③急性发作期：病变区肿胀，有轻度占位效应。增强扫描可出现脑回状强化。可能是血脑屏障破坏和高灌注引起局部的渗出和循环障碍所致。亚急性期：可合并灰质有局灶性出血灶。慢性期：皮层萎缩及多发性软化灶。脑炎也可表现为脑回状的异常信号。④MRS (核磁共振波谱成像)其优势在于提供组织的生化和代谢信息，MRS能在患者脑组织检测到乳酸峰升高和天门冬氨酸峰下降，说明存在脑神经元细胞发育不良和乳酸堆积。并且乳酸峰的高低与神经精神症状的严重程度呈正相关，对MELAS综合征具有重要意义。而在脑梗死、脱髓鞘病变及脑脓肿不会出现乳酸高峰。 因此，MRI及MRS检查对MELAS综合征的早期诊断具有重要的价值。线粒体脑肌病的MRI表现具有一定特征，但缺乏特异性。影像学诊断中具有以下3点：病灶范围弥散，不呈血管性分布；病灶强化不明显；病灶水肿带小、沟回清晰(脑萎缩)，占位效应轻。

2．5 电生理检查 肌电图为常用首选检查之一，60% 以上的病例表现为肌源性损害，少数病例神经传导速度减慢，提示为周围神经损害。脑电图对线粒体脑病伴癫痫发作有意义，可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合、尖慢波综合等。

2．6 肌肉病理检查及基因检测 肌肉病理组织活检是诊断MELAS综合征的重要依据，特别是肌肉标本Gomori染色在光镜下可不规则的不整红边纤维 (RRF)，对诊断MELAS综合征具有重要的意义。本组2例患者肌肉病理检查均发现RRF。但RRF并非MELAS综合征所特有，其他疾病如多发性肌炎、进行性肌营养不良等也可见；目前基因学检测正逐渐成为线粒体脑肌病的重要诊断方法。线粒体脑肌病的mtDNA突变主要分为点突变和大片段缺失。目前已经发现了100多个不同的病理性点突变和200多个类型的缺失，近80%的MELAS综合征患者为mtDNA3243G突变。本组2例患者于外院行基因检测证实为mtDNA A3243G突变。

本组5例年龄10岁～40岁，最小14岁，且患者中2例系母女。发病至确诊时间1月至6年。该组患者病程中病情反复，出现卒中样发作，癫痫发作，多伴有头痛，伴或不伴有运动后乏力等症状。其影像学特点：5例MELAS综合征患者的MRI影像均显示脑内异常改变。病灶主要累及单侧或双侧颞、顶、枕叶的皮层及皮层下白质区。1例大脑皮层灰质神经核团受累。病灶缩小、脑叶萎缩。病情反复迁延或发作，新老病灶交替出现。脑电图、肌电图均异常。 2例行肌肉活检：肌膜下出现不规则的不整红边纤维(RRF)和红色破碎纤维。基因检测：2例显示mtDNA A3243G位点基因突变。

3 MELAS 的治疗策略

3.1 对症治疗 控制癫痫发作：MELAS 患者应避免选用丙戊酸类抗癫痫药物，因为这类药有肝毒性，能引起线粒体阵发性去极化改变,损害线粒体内膜。丙戌酸还能损伤线粒体复合物 IV以及 COX 的质子泵，加重患者 OXPHOS 损伤，诱发 MELAS 患者癫痫发作[3]。降糖治疗:对于线粒体疾病所致的 2 型糖尿病治疗上首选磺脲类降糖药，应避免使用二甲双胍，以防加重患者的乳酸酸中毒症状。 增加线粒体供能：肌醇、辅酶Q10、 左卡尼丁、精氨酸、维生素 B族、 C族、E族以及ATP等药物均可改善 MELAS患者运动后肌无力症状。辅酶 Q10( 每日3次，每次 50 mg)与左-卡尼汀( 每日3次，每次 1 g)联用能显著提高线粒体氧化磷酸化功能[4]。MELAS 发病急性期静脉注射 L-精氨酸，还可有效缓解卒中样发作的症状[5]。

3．2 基因治疗 是将有治疗作用的基因以一定方式导入人体靶细胞以纠正先天基因缺陷，发挥治疗作用的新技术。 异位表达技术：如体外合成线粒体自身编码缺陷蛋白基因，转染到患者体内，以增加野生型 ATP6 酶蛋白的表达。 线粒体异质状态治疗策略的调整：以往研究采取反基因链物质抑制mtDNA的复制、药物(如寡霉素)干扰异质状态及基因移位等方法，但受到 mtDNA 的多拷贝性、高度异质性及不能在活细胞细胞器内操作等特点的局限。随后的研究主要在细胞水平，通过定向内切酶靶向减少突变型的比例至阈值效应之下以增加基因治疗的可行性。近年又应用新的蛋白转染技术，在活细胞的细胞器内表达和转运人的 mtDNA[6]。

本组线粒体脑肌病未能早期明确诊断，不同医院初诊过程中曾被误诊为脑梗死、病毒性脑炎、症状性癫痫、脱髓鞘疾病等。分析可能有如下原因：起病初，神经症状表现不特异，运动不耐受症状未得到关注。不典型表现以头痛、精神症状、癫痫发病被误诊为脑炎。病灶多发性、病程反复性又与脱髓鞘疾病相混淆。卒中样发作及早期影像学表现易误诊为脑梗死。

对于青少年，出现卒中样发作、癫痫和运动不能耐受的症状，在排除了脑血管病、颅内肿瘤、炎症等疾病后，结合电生理特点，抓住MRI特征性的改变，警惕MELAS综合征的可能。及时进行肌肉病理学检查和基因检测，做到早诊断、早治疗，改善预后。

[1] 黄光，赵建功，唐煜，等．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作的临床、影像学及病理学特点(附1例报告)[J]．临床神经病学杂志，2009，22：377．

[2] 白亚辉，任传成．线粒体DNA突变与线粒体脑肌病[J]．临床神经病学杂志，2008，21：471．

[3] Lin CM，Thajeb P．Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochon- drial DNA[J] ．Metab Brain Dis，2007，22( 1)：105-109．

[4] Kerr DS．Treatment of mitochondrial electron transport chaindisorders:A review of clinical trials over the past decade[J] ．Mol Genet Metab，2010，99(3)：246 -255．

[5] Koga Y，Akita Y，Nishioka J，et al．L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS[J]．Neurology，2005，64(4)：710-712．

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(本文编辑 王雅洁)

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．11．051

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