重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶致急性运动轴索性神经病1 例报告

张少杰，王丽芳，孙 莉，邓 晖

急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)是急性格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)的一种常见亚型，临床上以急性对称性四肢无力为主的周围神经病变，很少有感觉受累，预后差。本病多有前驱感染病史，空肠弯曲菌感染多见［1］，也有报道甲型H1N1 流感病毒感染、季节性疫苗接种、神经节苷脂等可诱发AMAN［2～4］，但关于重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶(贝复新)外用后诱发AMAN 则未见报道，现报道1 例于我院就诊病例。

1 临床资料

患者，女，41 岁，因双下肢无力1 d 加重16 h、双上肢无力9 h 入院。患者缘于入院前1 d 出现双下肢无力，当时尚可行走，于入院前16 h 双下肢无力加重，伴有双下肢胀痛，排尿费力，就诊于当地医院，查血离子及头、颈、胸及腰骶部MRI 未见异常，给予对症治疗，症状无好转，入院前9 h 出现双上肢无力，不能持物。病程中无发热、腹泻等症状。追溯病史:患者因右面部青斑，约1 y 前开始行“激光清斑”，每次治疗后均给予贝复新外用，此前共治疗3 次;入院前6 d 再次行“右面部激光清斑术”，并外用贝复新。否认近期感冒、腹泻病史。查体:血压120/80 mmHg，心率88 次/min，体温36.7 ℃。颅神经查体正常，右上肢近端肌力3 级、远端2 级，左上肢近端肌力2 级、远端0 级，右下肢近端肌力2 级、远端1 级，左下肢肌力0 级，四肢肌张力减低，四肢腱反射消失，深浅感觉未见明显异常，双侧病理征未引出，无项强，克氏征阴性。患者入院后病情持续进展，3 d 后四肢肌力均降至0 级，无颅神经受累及呼吸肌无力。辅助检查:肌电图(发病5 d):上下肢周围神经源性损伤表现(运动轴索损伤为主)。腰穿(发病6 d):CSF 压力200 mmH2O。脑脊液常规:蛋白0.92 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏反应(+)，白细胞11×106/L(正常值0～8×106/L)，糖、氯均正常。脑脊液免疫球蛋白IgG:168 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)。抗神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗原:GM1 IgM、GM2 IgM、GD1b IgM 血清阳性，脑脊液阴性。寡克隆带(血+脑脊液):阴性。血脑屏障通透性:14.37×10－3(正常值＜5.0×10－3)。CSF 髓鞘碱性蛋白(MBP):6.43 μg/L(正常值＜3.5 μg/L)。血髓鞘碱性蛋白(MBP):7.39 μg/L(正常值＜2.5 μg/L)。血髓鞘碱性蛋白自身抗体:1.724(正常值＜0.750)。血抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体:2.247(正常值＜0.640)。甲功5 项、外科综合、抗核抗体系列、风湿3 项、免疫5 项等未见异常。临床诊断为“急性运动轴索性神经病”，给予静脉输注丙种球蛋白(0.4 g/kg·d)5 d，并给予激素治疗，同时给予营养神经、肢体康复及对症支持治疗。患者于24 d 后病情好转转入当地医院行康复治疗。

2 讨论

贝复新又名为重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶，系由高效表达牛碱性成纤维细胞生长因子基因的大肠杆菌经发酵、分离和高度纯化后，加入凝胶基质制成。将凝胶直接涂于清创后的伤患处，主要促进创面愈合。本例患者入院前无前驱感染病史，因面部清斑术而多次外用贝复新促进创面愈合，且入院后血中多种抗神经节苷脂抗体阳性，考虑患者本次发病与应用贝复新有关。

AMAN 病理上以广泛的颅神经运动纤维和脊神经前根及运动纤维轴索病变为主，目前关于AMAN 的准确发病机制尚不明了，多数实验研究证实空肠弯曲菌前驱感染与其发病相关。空肠弯曲菌表面的脂多糖与人类神经细胞膜上的神经节苷脂具有相同的抗原决定簇，由于这种交叉抗原性，机体免疫系统产生相关抗体［5］，包括抗GM1、GD1a、GM1b、GD1b 等抗体。其病理过程为Fc 受体介导的抗神经节苷脂抗体攻击轴索膜上的神经节苷脂抗原，巨噬细胞入侵郎飞氏结节，并插入轴索和周围施万细胞之间，阻碍神经冲动的传导而髓鞘相对保持完整。病情严重的患者，轴索受损发生在脊神经前根，可能导致整个轴索严重变性，预后差。与之相类似，本文中患者应用贝复新后诱发了AMAN，推测发病机制如下:(1)因该患者血清中检测到多种神经节苷脂抗原阳性，贝复新有促进神经系统修复作用，推测贝复新中相关成分与机体存在交叉抗原性，诱发机体产生相关抗体引起轴索病变;(2)血-神经屏障对周围神经起到保护作用，但此屏障在神经根和神经节处缺如，可能是某些免疫性疾病易于侵犯这些部位的原因;本例患者血清中多种抗神经节苷脂抗体阳性，且肌电图提示运动轴索损伤，考虑抗体选择性侵犯脊神经前根致病;(3)贝复新自临床使用以来，未见相关类似报道，推测发病个体也可能存在特殊的免疫因素。

临床中有关外源性神经节苷脂应用、疫苗接种等诱发GBS/AMAN 多有报道，本文首次报道1 例应用贝复新后诱发AMAN 的病例，提醒我们应该重视生物制品的安全性及发病个体的特殊性，当临床中应用生物制品出现相关神经系统症状时，我们应该想到诱发自身免疫性疾病的可能性，做到早期诊断，早期治疗，改善预后。

［1］中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中华医学会神经病学分会肌电图及临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经免疫学组［J］.中华神经科杂志，2010，43(8):583-586.

［2］Nozomu S，Kosuke W，Kiyobumi O，et al.Acute transverse myelitis and acute motor axonal neuropathy developed after vaccinations against seasonal and 2009 A/H1N1 influenza［J］.Intern Med，2011，50:503-507.

［3］Marko K，Marija S，Vladimir K，et al.Acute motor axonal neuropathy associated with pandemic H1N1 influenza A infection［J］.Neurocrit Care，2010，13:98-100.

［4］Wu XJ，Wu W，Wang ZZ，et al.More severe manifestations and poorer short-term prognosis of ganglioside-associated Guillain-Barre syndrome in Northeast China［J］.PLoS One，2014，9(8):e104074.

［5］Islam Z，Gilbert M，Mohammad QD，et al.Guillain-Barre syndrome-related campylobacter jejuni in bangladesh:ganglioside mimicry and cross-reactive antibodies［J］.PloS One，2012，7(8):e43976.