血清维生素D 水平与多发性硬化的临床相关性研究

罗高权，李 鸥，刘 雁，梁 磊，黎春镛，陈 状，公方和

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病，但至今发病机制尚未阐明［1］。由于该疾病致残率高，给家庭以及社会带来了沉重的负担［2］。多发性硬化临床分型主要有复发-缓解型(relapsing remitting，R-R)、继发进展型(secondary-progressive，SP)、原发进展型(primary-progressive，PP)、进展复发型(primary-relapsing，PR)4 类，发病主要表现为急性局灶性炎性脱髓鞘表现［2］，常发病于20～40 岁的成年人，尤其女性发病率是男性的两倍［3，4］。

多发性硬化属于自身免疫性疾病，发病与遗传以及环境因素等密切相关［5］。近年来的研究表明，维生素D 除了参与机体的钙、磷等吸收代谢外，还与多发性硬化的发病密切相关，尤其在T 淋巴细胞介导的免疫调节环节［6］。同时研究也表明，MS 的发病率与纬度相关，在北半球越高纬度的国家，发病率越高。考虑与纬度越高地区，紫外线照射少，继而造成体内维生素D 的合成减少相关［7］。另外有报道表明，维生素D 有效预防和治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症［8］。

为进一步了解MS 患者和健康人群维生素D 血清水平，MS 患者复发与维生素D 血清水平相关关系，以及了解患者预后神经功能缺损、EDSS 评分的相关因素，我们进行了以下研究。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择自2014 年6 月～11 月期间在广州军区广州总医院神经科、南京军区杭州疗养院神经康复科住院或者门诊随诊复诊的复发-缓解型MS(RRMS)患者86 例，符合McDonald Criteria(2010 年修订)诊断标准［9］。其中男性37 例，女性49 例。患者组纳入标准:年龄≥18 岁;发病半年以上，至少有两次复发;处于疾病缓解期，并在1 m内无新的复发;无患有造成维生素D 缺乏的相关疾病;1 m 内未服用含有维生素D 的相关药物或者保健品。患者组排除标准:入组前12 m 接受干扰素系统治疗，淋巴辐射、环磷酰胺、其他免疫调节或免疫抑制治疗［10］。健康对照组86 例，其中男性35 例，女性51 例。为避免年龄影响，入组时与患者组年龄进行匹配，1 m 内未服用含有维生素D 的相关药物或者保健品。

1.2 方法

1.2.1 采血化验 空腹晨起采血，使用化学发光免疫分析法检验1，25-二羟维生素D3 水平。维生素D 水平评价标准［11］:维生素D 缺乏:＜10 ng/ml;维生素D 不足:10～30 ng/ml;维生素D 正常:＞30 ng/ml。

1.2.2 记录指标 入组时记录患者组以及健康对照组性别、年龄，采血化验1，25-二羟维生素D3水平，记录患者组家族史、发病时间、病程，对患者组进行EDSS 评分。入组期间记录患者复发症状。入组6 m 后，再次对患者组进行EDSS 评分。

1.2.3 统计学分析 采用SPSS 18.0 统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，定性资料以频率和百分比表示。采用卡方检验和t 检验对患者组与健康对照组资料进行比较分析。采用皮尔森相关性检验(Pearson’s Correlation Tests)分析EDSS 神经功能缺损评分与性别、年龄、血清维生素D 水平、病程的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义，P＜0.01 为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 两组入组时一般资料 患者组以及健康对照组入组时结果(见表1)。RRMS 患者组血清维生素D 水平(14.70±12.49)，健康对照组血清维生素D 水平(20.90±13.00)，P＜0.01 差异有显著统计学意义。健康对照组:维生素D 缺乏(40 例)，维生素D 不足(34 例)，维生素D 正常(12 例)。患者组:维生素D 缺乏(14 例)，维生素D 不足(49 例)，维生素D 正常(23 例)，P＜0.001 差异有显著统计学意义。提示较健康对照组而言，RRMS 患者组有着较低的血清维生素D 水平，同时维生素D 缺乏以及不足比例更高。

2.2 患者组随访一般资料 患者组(见表2)。26 例患者在入组后6 m 内复发，所占比例为30.23%。复发患者中，女性16 例(61.54%)，家族史(7 人)，年龄(32.62±5.58)岁，EDSS 评分:入组时(3.71±1.27)、6 m 后(3.46±0.98)，病 程(10.58±2.37)m。未复发患者中，女性33 例(55%)，家族史(14 人)，年龄(32.03±6.36 岁)，EDSS 评分:入组时(3.84±1.22)，6 m 后(2.84±1.11)，病程(10.65±2.43)m。复发患者与未复发患者在性别比例、家族史、年龄、EDSS 评分(入组时)、病程相比并无统计学差异，提示复发患者与未复发患者相比，以上因素并无差异。

复发患者中血清维生素D 水平(9.77±7.86)ng/ml，EDSS 评分(6 m 后)(3.46±0.98);而无复发患者中血清维生素D 水平(16.83±13.54)ng/ml，EDSS 评分(6 m 后)(2.84±1.11)。复发与否两组血清维生素D 水平比较，P=0.003，差异有显著统计学意义;EDSS 评分(6 m 后)比较，P=0.016，差异有统计学意义。提示复发患者较未复发患者血清维生素D 水平低，同时神经功能缺损恢复更差。

2.3 患者组各变量与EDSS 相关性 患者组入组时以及6 m 后EDSS 评分与性别、年龄、血清维生素D 水平、病程相关关系(见表3)。从表中，我们可以得知，EDSS 评分与年龄、病程呈明显正相关。而与血清维生素D 水平以及患者性别无显著相关关系。提示发病年龄越大，病程越长，患者遗留神经功能缺损越严重。

我们同时还比较了患者组与健康组中，男女在血清维生素D 水平上的差异。我们发现女性较男性血清维生素D 水平略低，但无统计学差异。RRMS 患者组血清维生素D 水平，男性:16.97±12.36，女性:12.98±12.44，P=0.143;健康对照组血清维生素D 水平，男性:21.37±12.73，女性:20.57±13.30，P=0.780。

表1 入组时患者组以及健康对照组一般资料

表2 患者组随访期间复发以及未复发一般资料

表3 患者组各变量与扩展残疾状态量表(EDSS)相关性

3 讨论

近年来的研究表明，维生素D 缺乏与高血压、高血脂、以及肥胖等疾病相关，全球初步估计约有50%人群处于维生素D 不足或者缺乏状态［11］。维生素D 已被证实具有广泛的生物学效应，尤其与免疫系统疾病密切相关，包括抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡以及分化、调节机体免疫功能等［12］。

本研究表明，多发性硬化患者血清维生素D 水平显著低于健康组。Correale［13］等报道，西班牙MS患者与健康对照组相比，MS 患者血清维生素D 水平显著低于健康对照组。凡芳［14］等研究表明，维生素D 水平下降可能增加MS 的发病风险，补充维生素D有助于MS 的防治。在一项以美国185，000 名女性为调查背景，长达20 y 的研究表明，补充维生素D有助于MS 发病风险下降达40%［15］。Tremlett 等的报道显示［16］，如果增加维生素D 的摄取，或者增加户外紫外线照射，有助于降低多发性硬化的发病。罗高权等的临床研究显示［17］，添加维生素D 添加治疗复发型多发性硬化较单纯激素对照组，有助于降低治疗2 y 后患者EDSS 评分、年复发次数、复发间隔时间。同时低水平的维生素D 可能造成MS 的发病，这与种族和纬度的不同可能又有关系。据报道，在高加索人之中，具有高水平的维生素D 人群中MS 发病率显著下降，但在非洲人以及西班牙人之中，却没有发现维生素D 水平与MS 发病率相关［18］。同时Kragt［19］等在荷兰一项长达1 y 的大型研究提示，MS 患者血清维生素D 水平与健康对照组并无统计学差异。

目前，国内尚无类似本研究的相关报道。在本研究中，我们除了发现低血清维生素D 水平与MS发病相关，同时还与MS 复发相关。MS 患者中复发与未复发患者中，血清维生素D 水平差异有显著统计学意义(P=0.003)，性别、家族史、年龄、病程并无统计学意义。提示MS 患者发病后复发与否，与血清维生素D 水平有关。既往相关研究亦表明［14，17］，MS 患者发病后补充维生素D，有助于降低患者复发风险，表现出维生素D 对于MS 的防治作用。

我们同时还研究了MS 患者EDSS 神经功能状况评估与性别、年龄、血清维生素D 水平等的相关关系。我们发现，EDSS 评分与年龄、病程呈明显正相关，而与血清维生素D 水平、性别没有相关性，提示MS 患者发病年龄越大、病程越长，预后越差的特点。本研究中，虽EDSS 评分与低血清维生素D 水平存在负相关趋势，但无统计学差异(入组时，Pearson 相关性:－0.101，P=0.353;6 m 后，Pearson 相关性:－0.106，P=0.332)。Yildiz［20］以及Hatamian［21］等的研究表明，EDSS 评分与血清维生素D 水平无显著相关关系，他们认为可能的影响因素有样本量、肤色、纬度、经济水平、病程以及遗传等。但目前有一些研究表明，EDSS 评分与血清维生素D 水平直接相关。例如van der Mei［22］等研究MS 患者127 例，结果提示EDSS 评分超过3 分更可能有较低的血清维生素D 水平。Harandi［23］等研究了78 例MS 患者，发现仅在女性患者之中，发现了正相关关系。

可能由于地域纬度、饮食、生活习惯、种族的不同，人群中维生素D 水平具有差异，血清维生素D 测量方式标准不统一，文献样本量等影响因素，造成文献报道具有差异。需要大样本、统一有效地维生素D 检测方式进一步证实MS 与维生素D 的关系。另外，尽管维生素D 补充疗法对于患者的预后EDSS评分的影响存在争议，但是MS 患者在疾病诊治过程中可能使用激素治疗，同时由于肢体残障造成户外活动能力下降，接受的阳光照射量下降，容易造成骨质疏松等情况，接受维生素D 补充疗法不失为一个好的办法。

［1］唐 健，袁锦楣.多发性硬化病因及发病机制的研究进展［J］.脑与神经疾病杂志，1995，4:252-254.

［2］Kampman MT，Brustad M.Vitamin D:a candidate for the environmental effect in multiple sclerosis-observations from Norway［J］.Neuroepi-demiology，2008，30(3):140-146.

［3］Bermel RA，Rae-Grant AD，Fox RJ.Diagnosing multiple sclerosis at a later age:more than just progressive myelopathy［J］.Mult Scler，2010，16(11):1335-1340.

［4］Cantorna MT.Vitamin D and multiple sclerosis:an update［J］.Nutr Rev，2008，66(10 Suppl 2):S135-138.

［5］Raghuwanshi A，Joshi SS，Christakos S.Vitamin D and multiple sclerosis［J］.J Cell Biochem，2008，105(2):338-343.

［6］李 翔，洪铭范.维生素D 与多发性硬化［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2013，4:353-356.

［7］Niino M.Vitamin D and its immunoregulatory role in multiple sclerosis［J］.Drugs Today(Barc)，2010，46(4):279-290.

［8］Kfoczynska M，Kucharska A，Sinska B.The role of vitamin D in multiple sclerosis［J］.Postepy Hig Med Dosw(Online)，2015，69:440-446.

［9］Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria［J］.Ann Neurol，2011，69(2):292-302.

［10］Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis.PRISMS(Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis)Study Group［J］.Lancet，1998，352(9139):1498-504.

［11］Holick MF.Vitamin D deficiency［J］.N Engl J Med，2007，357(3):266-281.

［12］唐佳运，乔 逸.维生素D 与免疫调节和人类疾病关系研究进展［J］.中国免疫学杂志，2014，(12):1721-1725.

［13］Correale J，Ysrraelit MC，Gaitan MI.Immunomodulatory effects of Vitamin D in multiple sclerosis［J］.Brain，2009，132(5):1146-1160.

［14］凡 芳，侯玉立，李豪杰.血清中维生素D 水平与多发性硬化关系的系统评价［J］.中国药物与临床，2015，3:312-315.

［15］Chaudhuri A.Why we should offer routine vitamin D supplementation in pregnancy and childhood to prevent multiple sclerosis［J］.Med Hypotheses，2005，64(3):608-618.

［16］Tremlett H，van der Mei IA，Pittas F，et al.Monthly ambient sunlight，infections and relapse rates in multiple sclerosis［J］.Neuroepidemiology，2008，31(4):271-279.

［17］罗高权，刘 雁，黎春镛.维生素D3 添加治疗复发型多发性硬化的临床随机对照研究［J］.中国临床神经科学，2014，5:525-529.

［18］Munger KL，Levin LI，Hollis BW，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis［J］.JAMA，2006，296(23):2832-2838.

［19］Kragt J，van Amerongen B，Killestein J，et al.Higher levels of 25-hydroxyvitamin D are associated with a lower incidence of multiple sclerosis only in women［J］.Mult Scler，2009，15(1):9-15.

［20］Yildiz M，Tettenborn B，Putzki N.Vitamin D levels in Swiss multiple sclerosis patients［J］.Swiss Med Wkly，2011，141:w13192.

［21］Hatamian H，Bidabadi E，Seyed SSM，et al.Is serum vitamin D levels associated with disability in patients with newly diagnosed multiple sclerosis［J］.Iran J Neurol，2013，12(2):41-46.

［22］van der Mei IA，Ponsonby AL，Dwyer T，et al.Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania，Australia［J］.J Neurol，2007，254(5):581-590.

［23］Harandi AA，Shahbeigi S，Pakdaman H，et al.Association of serum 25(OH)vitamin D3 concentration with severity of multiple sclerosis［J］.Iran J Neurol，2012，11(2):54-58.