中药降低冠心病患者C反应蛋白的研究进展

白 洋，冯志博，薛 莲，白瑞娜，李立志

·综述与进展·

中药降低冠心病患者C反应蛋白的研究进展

白 洋1，冯志博1，薛 莲2，白瑞娜1，李立志3

C反应蛋白(CRP)对冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)患者病情的严重程度、预后判断有重要价值。对近5年相关文献进行研究，根据胸痹常见中医证素：血瘀、气虚、痰浊、热蕴等，分述中药对CHD患者CRP的降低作用；分析中药对CHD经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者CRP的影响及方证对应的必要性。CRP是一个客观的、能较好预测CHD患者预后并具一定个体化意义的客观指标，中药不同程度降低CHD患者CRP水平，中西医结合治疗优于单纯西医治疗，提示中药制剂能有效改善CHD患者现状及预后，且方证对应更具优势。

冠心病；C反应蛋白；中药

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)被认为是评价冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)危险程度、判断预后和预测死亡率的重要指标[1，2]。在我国，中药复方及中药制剂在CHD的治疗中应用普遍。其疗效评价主要从心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、硝酸甘油停减率等方面进行[3]。基于CRP在CHD病情评估和预后判断中的重要价值，为探讨中药对CHD患者现状改善、预后影响及其机制，近年来开展了许多中药对CHD患者CRP影响的临床研究。现将中药复方及其制剂降低CRP作用的研究综述如下，以期对临床选方用药起到一定的指导作用。

1 CRP与CHD

现已知CRP是一种主要由肝脏产生的急性时相反应蛋白，具有激活补体，促进吞噬和免疫调节作用[4]，为非常敏感的、非特异性的全身性炎症、组织损伤的标志物[5]。CRP在正常人血清中含量甚微(0.068 mg/L～8.2 mg/L)，随着分子生物学和免疫学的发展，可以用新的敏感方法检测出低水平的CRP浓度，因测定方法更敏感而将其结果命名为高敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)。

CRP的上述生物学特性决定其含量变化对炎症、组织损伤等疾病的诊断和疗效观察有重要意义，如CHD。CHD的病理基础是动脉粥样硬化，研究表明，动脉硬化斑块的形成，不是简单的脂质沉积，而是全身动脉的一种慢性炎症反应结果[6]。有研究显示[7-8]，CRP有可能参与炎症反应的发生和发展，导致动脉粥样硬化斑块由稳定向不稳定状态转化，并由此形成恶性循环。近年来有关CRP对于CHD临床价值的研究表明，CHD患者CRP明显高于正常，且CRP水平在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死中呈现依次递增的趋势。CRP水平与冠状动脉病变支数、Gensini积分值、心功能分级、后期的不良心血管事件呈正相关。因此，CRP被认为是评价CHD的危险程度、判别预后和预测死亡率的重要指标[1-2]。

2 中药降低CHD患者CRP的作用

CHD在中医学属“胸痹”“心痛”的范畴，其证型较为复杂，致使在临床中辨证的灵活性较大。2004年，朱文峰[9]提出了“证素”的概念，即与病位和病性相关的证候要素。它是对辨证体系的提炼和总结[10]。通过证素对辨证分型加以规范是近年提出的新思路[11]。张琳等[12]对1994年—2008年发表的95篇相关文献进行统计分析，入选病例14 210例，发现冠心病常见证候要素依次为：血瘀、气虚、痰浊、阴虚、气滞、阳虚、寒凝、热蕴。其中，热邪与胸痹心痛的关系密切[13]，热蕴这一证候要素的比例近年来有增长趋势[12]。现针对常见证素血瘀、气虚、痰浊及具有增长趋势的证素热蕴，将相对应中药复方及其制剂对CHD患者CRP的影响总结如下。

2.1 血瘀 血瘀是胸痹的基础病机，活血化瘀是基本的治疗法则[14]，《张伯臾医案·真心痛案》云：“至于通法，乃治本病法则，因其不通故也，即使在虚象显见而用补之时，也不可忘乎通字”。

具有活血化瘀作用的中药制剂如丹参多酚盐注射液、灯盏花素注射液、复方丹参滴丸、莪红片等。章琼俐[15]观察老年不稳定型心绞痛患者80例，其中对照组40例使用阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、低分子肝素、硝酸酯类、β-受体阻滞剂等药物，治疗组40例在此基础上加用丹参多酚盐注射液，干预2周后两组CRP水平均较治疗前显著降低(P<0.05或P<0.01)，治疗组降低更显著(P<0.01)。另有研究[16]将43例CHD患者分为两组，对照组予阿司匹林等常规治疗及对症处理；治疗组在对照组基础上加用灯盏花注射液，结果治疗组在治疗3 d、7 d、15 d时血清hs-CRP水平均较对照组明显下降(P<0.05或P<0.01)，15 d时与正常组相比差异无统计学意义(P>0.05)。通过对100例CHD患者为期4周的对比观察，杨乔淦等[17]发现在常规控制冠心病的高危因素及抗血小板等治疗基础上加用复方丹参滴丸，患者hs-CRP由4.05 mmol/L±0.43 mmol/L降至1.37 mmol/L±0.41 mmol/L，与单纯的常规治疗比较差异有统计学意义(P<0.05)。张三林等[18]观察不稳定型心绞痛患者120例，对照组60例予肠溶阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷等常规治疗，治疗组60例加莪红片口服，治疗20 d后，治疗组降低hs-CRP效果优于对照组(P<0.01)。

2.2 气虚 虽然气虚在胸痹患者中较常见，但有学者提出：气虚很难单独存在，通常与血瘀合而为病[19]。正如清代医学家王清任《医林改错》述：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。故众多中药制剂遵益气活血之法，如血栓心脉宁胶囊、养心氏片、怡心汤、益气活血方等。

任江华[20]观察CHD患者65例，随机分为治疗组(33例)和对照组(32例)，两组均采用常规治疗，治疗组加用血栓心脉宁胶囊，结果治疗组血清hs-CRP水平明显低于对照组(P<0.01)。严冬等[21]观察CHD患者78例，其中对照组38例口服单硝酸异山梨酯片，治疗组40例口服养心氏片(黄芪、人参、葛根、淫羊藿、延胡索、山楂、地黄、当归、黄连、炙甘草等)，疗程8周，结果治疗组CRP明显降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。康兴霞等[22]将215例CHD患者随机分为两组，对照组105例给予常规西药治疗，治疗组110例在对照组基础上加用协定处方怡心汤[黄芪30 g，丹参30 g，党参15 g，山楂10 g，三七粉(冲)3 g，红花10 g，川芎10 g，水蛭6 g，葛根10 g，桔梗3 g，牛膝6 g，降香6 g，炙甘草10 g]，2周后两组CRP水平降低，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。王健等[23]对80例CHD患者进行3个月治疗，其中对照组予常规治疗，治疗组在对照组基础上加益气活血方[党参15 g，黄芪30 g，白术15 g，丹参15 g，郁金15 g，田七(研末)5 g，赤芍15 g，甘草5 g，茯苓15 g]，治疗组治疗后CRP水平由6.28 mg/L±0.80 mg/L降至3.52 mg/L±0.65 mg/L，与对照组治疗后比较，治疗组CRP水平降低更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 痰浊 邓铁涛教授认为在辨治胸痹时应重视由痰生瘀，痰中夹瘀，痰瘀互结这一问题，当痰瘀同治。具有化痰降浊作用的中药复方制剂有三参通脉汤、丹蒌片、胸痹片等[24]。

张栋林等[25]观察不稳定型心绞痛患者80例，治疗组在对照组常规治疗基础上加服三参通脉汤(党参15 g，制半夏10 g，白术10 g，茯苓15 g，陈皮10 g，丹参20 g，当归12 g，香附10 g，檀香10 g，玄参10 g，金银花12 g)，治疗4周后，治疗组hs-CRP水平由7.48 mmol/L±2.22 mmol/L降至2.66 mmol/L±1.24 mmol/L(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)。王师菡等[26]对66例CHD患者进行了28 d的治疗，其中对照组33例予阿司匹林、辛伐他汀、硝酸异山梨酯，治疗组33例加服丹蒌片，结果治疗组治疗后hs-CRP水平低于对照组(P<0.05)。蔡少杭等[27]观察不稳定型心绞痛患者220例，治疗组在常规西医治疗基础上加服胸痹片(瓜蒌、薤白、半夏、桂枝、丹参、田七、枳壳、郁金等)，疗程1个月，结果治疗组治疗前后hs-CRP水平分别为6.65 mmol/L±1.76 mmol/L、3.79 mmol/L±1.54 mmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组治疗后比较，治疗组hs-CRP水平下降更明显(P<0.05)。

2.4 热蕴 《素问·刺热》云：“心热病者，先不乐，数日乃热，热争则卒心痛，烦闷善呕，头痛面赤，无汗”。CRP作为炎症标记物，可作为中医“毒”微观指标之一[28]，而CRP在CHD中不同程度增高已得到广泛认可。血瘀严重程度并非转化为毒的必要条件，蕴热(多为实热)才是化毒的关键[29]。热邪与胸痹心痛的关系密切[13]。近年来，冠心病心绞痛与热毒的关系日益受到重视，众多清热解毒类制剂，如泻心胶囊、丹陷汤、新清宁片等被应用于CHD的治疗。

陈新宇等[13]观察CHD火邪热结证患者60例，其中对照组30例予口服肠溶阿司匹林，治疗组30例予泻心胶囊，疗程4周，两组患者的血浆CRP水平均下降，治疗组下降幅度较对照组明显(P<0.05)。唐武[30]观察冠心病心绞痛患者80例，其中治疗组40例在对照组基础上加予丹陷汤[丹参30 g、檀香6 g、砂仁6 g、黄连6 g、清半夏12 g、瓜蒌18 g、水蛭3 g(研末冲服)、海藻15 g、郁金12 g等]口服，治疗4周后，治疗组血清hs-CRP水平由6.83 mg/L降至3.15 mg/L，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。朱娜等[31]将110例CHD患者分为对照组(予常规治疗)、治疗组(加服黄连解毒汤)，治疗2周，两组CRP水平较治疗前均下降(P<0.05或P<0.01)；治疗后，治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。郑峰等[29]观察CHD火邪热结证患者30例，其中他汀对照组10例，予他汀类治疗，活血中药组10例，在常规他汀类药物治疗的基础上加用丹七片，活血解毒中药组10例，则在常规他汀类药物治疗基础上加用新清宁片，疗程1个月，结果显示活血解毒中药组血清hs-CRP浓度明显降低，与他汀对照组及活血中药组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

3 中药降低PCI术后CHD患者CRP

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠心病的有效措施，但PCI治疗因球囊扩张，支架置入会对血管壁产生损伤，导致炎症反应加重。有研究发现，PCI术后血清CRP水平明显高于术前[32，33]。中药有抑制PCI术后炎症反应、改善内皮功能、提高纤溶活性、稳定斑块的作用，可作为PCI围术期心肌保护的治疗措施[34]。

史卫国等[34]观察CHD患者106例，其中对照组51例口服阿司匹林肠溶片、单硝酸异山梨酯缓释片等，入院10 d内均静脉输注单硝酸异山梨酯，皮下注射低分子肝素，治疗组55例在上述基础上于入院24 h内至PCI前加用丹红注射液静脉输注，疗程为10 d，结果显示，与治疗前相比，对照组PCI术后hs-CRP水平均明显升高(P<0.05)，丹红治疗组PCI术后无明显变化(P>0.05)；与对照组治疗后比较，丹红治疗组治疗后hs-CRP水平降低>10%(21.8%比41.2%)。魏万林等[35]观察急性冠脉综合征患者100例，PCI术后24 h，对照组50例口服肠溶阿司匹林等，治疗组50例在对照组基础上予用芪参益气滴丸，疗程4周，结果与对照组比较，PCI术前1 d、PCI术后24 h，治疗组的血清hs-CRP水平差异无统计学意义，治疗组于PCI术后4周时hs-CRP有明显回落，差异均有统计学意义，治疗组PCI术后24 h及PCI术后4周的血清hs-CRP均较术前1 d有明显改变，PCI术后24 h明显增加，PCI术后4周回落，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

4 方证对应对CHD患者CRP的影响

辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，是中医学理论体系的基本特点，临床遣方用药遵循“方从法出，法随证立”原则，即方证对应。在CHD治疗中，方证对应可以更好地降低CRP。孙晓伟等[36]观察CHD患者44例，血瘀证和气阴两虚证各22例，均分为方证对应和不对应组，发现临床疗效与方证对应的程度密切相关，方证对应在降低CRP优于方证不对应组，同时，发现活血化瘀中药对CHD不同的证型均有一定效果。

5 小 结

本综述所纳入研究均为随机对照研究，采用随机分组，制定了较为详尽的纳入及剔除标准，排除了急性心肌梗死、重度心肺功能不全、严重心律失常及严重的肝肾功能不全等，多采用加载对照，结果考虑了组间临床情况(年龄、性别、吸烟史、伴发疾病、病程及病变情况等)、治疗前CRP水平，差异无统计学意义，但较少列出具体比较结果，研究对象几无脱落。CRP的检测方法多样，如散射比浊法、酶联免疫双抗夹心法、增强免疫透射比浊法等。但上述研究，样本数量、观察时间有限：疗程多为2周～4周，最长8周，样本数30例～220例。

CRP在判断CHD患者病情的严重程度、预后以及疗效评价方面有着重要的价值。CRP水平变化不仅仅是CHD进程的伴随反应，同时它也可能参与CHD的进展。在中医药临床研究中引入远期疗效的评价，定会提升中医药研究的科学性。基于CRP在CHD病情评估和预后判断中的重要价值，它无疑是一个客观、能较好预测CHD患者预后、实现个体化的指标。中医药制剂能够在不同程度上降低CHD患者CRP水平及且中西医结合治疗较单纯的西医治疗更为有效，提示中药制剂对CHD患者(排除急性心肌梗死及重度心肺功能不全、严重心律失常及严重的肝肾功能不全等)预后起着积极作用；中药作用机制可能与抗非特异性炎症、降低CRP阻断恶性循环有关。

血瘀是贯穿于冠心病发展过程的中心环节，也是稳定期患者的基础病理状态。活血化瘀中药对各型胸痹均有一定疗效，在此基础上辨有无痰浊、气虚等，合用化痰、益气等中药，对CHD患者CRP降低，近期症状改善有更好疗效。CHD稳定期发生急性心血管事件的关键病理机制是在血瘀基础上蕴毒骤发，或瘀久化热、酿生毒邪，或从化为毒，且蕴热(多为实热)是化毒的关键。故临床应重视热蕴，适时适当地运用清热、解毒中药。

但CRP是一个替代指标，中药对CHD患者远期的影响如何、能否预防再发急性心血管事件、长期运用有无不良反应，有待大样本、长期随访的临床试验加以证实。

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(本文编辑 郭怀印)

国家中医药行业科研专项(No.201007001)

1.中国中医科学院研究生院(北京 100700)；2.北京中医药大学第三附属医院；3.中国中医科学院西苑医院

李立志，E-mail：yyaqeby@163.com

R541.1 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．009

1672-1349(2015)16-1840-04

2015-02-21)