Rasmussen脑炎的病因及发病机制研究现状

陈 帅，王一松，关宇光，安 静，栾国明

（1首都医科大学第十一临床学院，北京三博脑科医院神经外科；2北京市癫痫病临床医学研究重点实验室；3北京脑重大疾病研究院癫痫研究所，北京100093）

Rasmussen脑炎的病因及发病机制研究现状

陈 帅1，2，3，王一松2，3，关宇光1，2，3，安 静2，3，栾国明1，2，3

（1首都医科大学第十一临床学院，北京三博脑科医院神经外科；2北京市癫痫病临床医学研究重点实验室；3北京脑重大疾病研究院癫痫研究所，北京100093）

Rasmussen脑炎是一种起病于儿童期、病因不明的慢性神经系统疾病，以难治性癫痫、进展性肢体偏瘫及认知功能障碍为临床特点.该病常侵犯一侧脑半球，由于病因尚不清楚，病变侧大脑半球切除术是目前唯一有效的治疗方法.该病致残率高，给患者的身心带来了极大痛苦，也给家庭和社会带来了沉重负担.其病因及机理未明，发病表现多样，这使得Rasmussen脑炎的早期发现和治疗显得异常困难.目前国内尚缺少对Rasmussen脑炎病因和机制的系统介绍，本研究仅对Rasmussen脑炎的病因及其机制的研究现状进行综述，供国内同行参考.

Rasmussen脑炎；病毒感染；体液免疫；细胞免疫

0　引言

Rasmussen脑炎（Rasmussen encephalitis，RE）是一种罕见散发、起病于儿童期的慢性神经系统疾病，典型表现为部分性癫痫频繁发作或持续状态，伴有进展性一侧肢体偏瘫及智能障碍，疾病发展至后期患者常出现一侧肢体偏瘫并频繁抽搐及严重的认知障碍［1］.大脑半球离断的确能够在很大程度上减少癫痫发作和认知功能进一步恶化，但手术最佳治疗时机缺乏可靠循证学依据［2］，且手术不可避免会带来后遗症［3］.该病由来自蒙特利尔神经病研究所的Rasmussen等［1］于1958年首次报道.几十年来，人们对该病进行了大量研究，虽然目前仍然不能明确其病因和发病机制，但在细胞免疫、自身免疫以及病毒感染学说等方面取得了一些进展.为此，本研究将根据文献中关于Rasmussen脑炎的病因和机制研究现状进行综述.

1　病毒感染学说

1958年，Rasmussen［1］收治了3名特殊的局灶性癫痫儿童，其术后脑组织病理特征主要为：淋巴细胞浸润，小胶质细胞结节增生，外周血管套形成等炎性反应性病变，与病毒性脑炎相似，因此将其定义为一种新型脑炎，并指出其病因可能与病毒感染有关.而后，Asher和Gajdusek的研究也指出：RE脑组织病理表现与由黄病毒（B组黄病毒，flavivirus）感染引起的俄罗斯春夏脑膜脑炎相似，这进一步支持了病毒感染学说［4］.1990年，Power利用原位杂交技术分别检测了10例RE患者和46例其他神经系统疾病患者（对照组）术后脑组织样本中巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）DNA的水平，发现RE组有7例阳性，而对照组仅2例，据此认为CMV感染与RE的发生发展可能有一定的关联［5］.1995年，Jay［6－7］应用PCR技术做了相似的研究，发现10例RE患者术后脑样本中有6例出现CMV特异扩增片段，阳性率（6／10）远高于原位杂交的方法（2／6）；另外，PCR方法同样发现有2例出现单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus 1，HSV⁃1）的特异扩增片段.McLachlan等［8］利用更昔洛韦抗病毒治疗4例RE患者，其中3例症状缓解，此结果同样支持RE的病毒感染学说，并建议在RE患病早期进行抗病毒治疗.此外，患者发病前的病毒感染史和（或）疫苗接种史也提示一些病毒感染和RE发生的联系.Takahashi等［9］研究发现，近一半的RE患者癫痫发作前有病毒感染史和（或）接种过疫苗.以上研究均证明了病毒感染与RE发生的关联.然而，另一些研究结果则不支持此理论.Vinters等［10］利用PCR技术发现CMV和人类疱疹病毒（epstein barr virus，EBV）基因在大多数RE患者的脑组织标本中的确有表达，但获得性免疫缺陷综合征和脑淋巴瘤患者的脑组织中CMV和EBV的感染率甚至更高.此外，非脑炎难治性癫痫患者（如皮质发育不良、神经节胶质细胞瘤、脑软化症）脑组织中也可以检测到CMV表达.据此认为病毒感染并不是RE发生的直接相关因素，即病毒感染与RE的发生并不具有特异的对应因果关系.之后，有许多研究者陆续报道［11－13］，联合应用双链DNA探针、免疫组化、电子显微镜和过氧化物酶免疫标记等技术，检测了不同例数的RE活检或术后样本（3～7例），均未检测到CMV、HSV和EBV的存在.Lampe等［14］利用免疫组织化学技术在RE患者术后标本中未检测到粘病毒抵抗蛋白A（myxovirus A，MxA蛋白）在其他类型的淋巴细胞浸润病毒性脑炎中广泛表达，也不支持病毒感染理论.此外，至今所有关于RE的研究都未能从RE患者脑组织中分离到病毒复制的现象［7，11］.所以，关于RE病毒感染学说至今仍有争论，本研究认为RE作为一种罕见病，各家报道结果不一，可能与研究所利用的例数较少有关，因而扩大样本量进行相关研究，获得更多的实验数据十分必要.

2　体液免疫学说

在RE体液免疫学说中，循环自身抗体理论贯穿始终，而谷氨酸受体（glutamate receptor，GluR）研究占据了主要部分.谷氨酸（glutamic acid，Glu）是脑内最主要的兴奋性递质，通过与GluR作用，调节脑内几乎所有功能.GluR共分为离子型及代谢型两类，两者均广泛分布于中枢神经系统（central nervous system，CNS）.关于Glu及GluR与癫痫之间的研究报道很多，目前已发现 RE发病机制与自身免疫关系密切［12］.1994年，Rogers等［13］利用GluR3相关蛋白在家兔身上成功复制出RE动物模型，并利用蛋白印迹证明RE血清中含有抗GluR3抗体，该抗体识别转染到细胞内的GluR3蛋白，而含有抗GluR3抗体的RE患者具有癫痫持续发作和进行性症状.此外，在临床上针对高表达抗GluR3抗体对RE患者进行血浆置换降低其含量后，癫痫发作频率降低了80%，认知、语言及偏瘫症状得到明显改善，据此认为循环自身抗体可能为RE的发病机制.Rogers在此基础上提出血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏假说，即在正常生理情况下，BBB可阻止相应抗体与脑神经元接触，但在发生RE的情况下，有BBB局部缺损，抗GluR3抗体通过BBB后跟脑内神经元上的GluR结合，激活了兴奋性神经递质GluR，使神经元兴奋过度，导致癫痫，癫痫本身加重破坏BBB通透性，使更多抗GluR3抗体和免疫炎性细胞进入脑内，最终形成RE进展性症状.1995年，Twyman等［15］进一步证明，抗GluR3抗体结合脑内GluR后作为一种激动剂而发挥作用，指出抗GluR3抗体本身具有很高的特异性，其只与GluR3B（GluR amino acids372－395）特异结合.1999年，Levite等［16］证实Twyman的研究结果：抗GluR3B抗体通过特异结合并活化GluR离子通道方式损伤神经元，并提出神经兴奋毒性机制（excitotoxic mechanism），首次提出抗体攻击神经元不仅可以通过非经典的补体依赖方式，也可以通过胞膜神经递质受体方式激活.Gahring等［17］进一步研究发现抗GluR3抗体对人类干扰素 α受体（IFNAR⁃1）反应性比GluR3更强，据此认为IFNAR⁃1可能是一种不规则的GluR3抗原，正是对这些不规则抗原的差异反应，使得自身免疫疾病产生不同的临床特征.Gahring等［18］又进一步发现细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞攻击神经元（靶细胞）后，后者释放颗粒酶B（Granzyme B，GB）促进靶细胞凋亡，而GluR3蛋白片段只有在被颗粒酶B分解为GluR3B并且其N端糖基化序列在非糖基化条件下才能被免疫系统识别，指出GluR3B／N端糖基化序列可能是RE发生的自身免疫致病机理.He等［19］利用GluR3免疫兔子，获得抗⁃GluR3IgG血清，发现抗⁃GluR3IgG可通过补体依赖机制介导皮质神经元坏死，且发现anti⁃GluR3IgG仅攻击患病兔子皮层和海马处的神经元，而在健康兔子身上无效；研究同时发现 IgG和补体膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）存在于RE神经元中.据此认为anti⁃GluR3IgG到达CNS靶点引发补体介导神经元损伤并促成RE的发生.Xiong等［20］也指出皮层灰质内补体膜攻击复合物沉积可能导致多种脑部疾病的癫痫发作和神经元死亡.Fukuyama等［21］利用ELISA检测了40例患者的脑脊液（RE：18，non⁃RE：23）中GluN2B＆GluN1（NMDA类型的GluR），并检测了其在RE病程（5 months to 180 months after the onset of RE）中的动态含量变化，结果显示，RE组GluN2B＆GluN1含量明显高于对照组，并在疾病早期（癫痫频繁发作）最高，且伴随着疾病的进展而逐渐下降，据此认为GluN2B＆GluN1由细胞毒T细胞攻击神经元产生，并在RE急性期起作用.Cepeda［22］利用电生理、形态学和免疫组化技术检测RE（n＝16）和non⁃RE（n＝12）患者的神经元活性，认为神经元异常电活动可能与胞间泛连接蛋白（pannexin，构成膜通道的蛋白）耦联增多有关，并认为缝隙连接阻断剂（gap junction blockers）可以作为RE的抗癫痫治疗手段.当然，对于GluR3自身抗体理论，一些学者也提出了相反的观点.相关研究［23－25］发现，RE存在双重病理现象，如结节硬化症、局灶性皮质发育不良、星形胶质细胞瘤、神经节细胞瘤及海绵状血管瘤等，而这些疾病本身也会引起癫痫发作及损伤血脑屏障.Krauss等［26］报道过1例RE疑似病例，利用蛋白印迹技术和免疫细胞化学技术都没有在该患者血清和 CSF中检测到GluR3自身抗体.Watson等［27］利用ELISA检测了79例癫痫患者的血清，结果仅有4例（2例RE，2例non⁃RE）GluR3B反应阳性，据此认为抗GluR3抗体只出现在很少一部分RE或难治性癫痫中，即抗GluR3抗体敏感性不高.Wiendl等［28］发现在其他神经系统疾病中也可检测到抗GluR3抗体，并认为抗GluR3抗体不能作为RE的诊断依据.Mantegazza等［29］也认为抗GluR3抗体并不是特异性存在于RE，在其他癫痫患者身上也有表达.联系GluR3及其争议点，一些学者开始关注其他免疫系统抗体，Yang等［30］提出突触间抗原表位漂移理论，GluR3为突触后膜表面蛋白，Munc⁃18为突触前膜胞内蛋白，自身免疫攻击两者而损伤突触功能并最终导致癫痫发作和神经元缺失.Takahashi等［31］从RE患者血清和脑脊液中检测到抗NMDA GluR epsilon2自身抗体存在，虽然也存在于其他脑炎和癫痫患者中，但仍能证实RE患者体内存在细胞毒性T细胞介导的神经元损伤后中枢神经系统产生的自身抗体.Watson等［32］利用电生理、钙离子成像和配体结合测定技术研究发现RE患者血清中存在α7 nAChRs，并认为α7 nAChRs可能是RE自身抗体的潜在靶点.

3　细胞免疫学说

虽然Rasmussen教授认为RE的发生可能与病毒感染有关，但由于一直无法检测到明确的病原，很多研究便转向于应激后的细胞免疫反应，即从另一角度，细胞免疫学说来探究 RE的病因及发病机制.Farrell等［33］通过对RE术后组织进行抗⁃IgG免疫细胞化学研究发现，RE患者脑组织神经元受损，伴有小胶质细胞增生和T淋巴细胞浸润，据此认为RE患者血脑屏障异常，并指出尽管目前一直无法找到病毒感染的直接证据，但T淋巴细胞浸润提示存在病毒感染的可能，而自身免疫因素本身也可由病毒感染引起.随后，Li等［34］通过qPCR技术分析RE患者脑组织中T细胞受体含量，研究其对T淋巴细胞的影响；评估了TCRBV基因（T细胞受体BV基因序列：编码TCR的β亚基）转录，以了解TCR表达和指导TCR重排第三互补决定区（CDR3）排列.结果表明，CDR3核苷酸重复序列呈现非均一性且数量多，认为在RE的局部免疫反应中包括受限的T淋巴细胞亚群，它们可能会由一些反应性前体T细胞扩展到离散性抗原决定簇上.Bien等［35］进一步研究发现RE患者脑活检标本中浸润细胞为CD3＋／CD8＋T淋巴细胞，其较多吸附于MHC I类神经元，并通过激光共聚焦技术发现此类淋巴细胞含有颗粒酶B，提出T淋巴细胞介导的神经元攻击和凋亡.这种被称之为T细胞介导细胞毒效应，可能为RE发生的病因.Prayson［36］通过RE患者（7例）病理标本发现，浸润软脑膜及脑实质血管周围淋巴细胞主要为CD8＋T淋巴细胞，数量远远超过CD4＋T淋巴细胞.CD79a＋，CD20＋B淋巴细胞和CD10＋细胞少见，CD56＋未见.Pardo等［37］对接受大脑半球切除术的患者进行了病理分析，发现脑皮层组织在疾病不同阶段表现出不一致的病理改变：T淋巴细胞浸润、神经胶质细胞反应性增生，广泛神经元变性坏死、空泡形成.上述多病灶性病理损害和不同发病阶段皮层损害的不均一性解释了免疫介导持续进展性神经元损伤的过程.Mirones等［38］对RE患者脑活检样本进行研究，发现RE脑样本中存在大量细胞毒性T细胞浸润并且高表达CXCR3／CXCL10，通过体外实验证实在polyinosinic⁃polycyticylic酸（人工合成的模仿DNA或RNA病毒的一段双链RNA片段）刺激下星形胶质细胞高表达CXCL10，据此认为CXCR3／CXCL10轴在细胞毒T淋巴细胞浸润RE患者脑组织中起到作用，而这种趋化现象可能被用来作为药物治疗的潜在靶点.Takahashi等［39］于2009年利用ELISA和western blot技术检测27例RE患者不同疾病时期的脑脊液相关免疫活性分子含量，结果显示CD4＋T／CD8＋T淋巴细胞比例随着RE疾病病程的进展而不断发生变化，并且指出急性细胞毒作用发生于RE早期，并随着RE疾病的进展而降低.细胞免疫学说虽然得到了一些学者们的认可，但由于此假说建立在首先存在应激源刺激的基础上，因此该学说跟病毒感染学说以及体液免疫学说之间是紧密联系的.

4　最新研究进展

4.1病毒déjà vu假说 2006年，Merkler等［40］对幼鼠进行病毒试验发现大多数组织中淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）可被固有免疫系统清除，但中枢神经系统除外.尽管病毒在幼鼠神经元中持续存在，但病毒特异性细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTLs）既不清除病毒也不足以引起疾病，然而它却有效地促成了成年鼠LCMV的感染，其脑组织炎性改变与RE病理表现相似.据此提出病毒déjà vu假说，即两种相关但是独立遭受的病毒感染可以引起既没有自身免疫也没有打破自身耐受的特异性免疫疾病.

4.2细胞因子假说 Osorio等［41］对1例RE患者术后脑样本进行了细胞因子测定，并通过半定量反转录PCR技术检测到IL⁃10的存在，据此提出细胞因子假说：RE脑炎是一种2类因子T细胞极化免疫反应介导的疾病，并且其免疫组织病理、自然病程及临床评估都体现了IL⁃10多效性，既可导致细胞裂解，又可抑制免疫效应.2013年，Ramaswamy等［42］利用RT⁃PCR、ELISA和western blotting技术对4例RE患者和6例对照组患者的术后脑样本进行了分子病理学方面的研究，发现CD3e、HLA⁃DRA、TNF⁃α及炎性体相关基因（IL⁃1β，IL⁃18，NLRP1，NLRP3以及CASP1）在RE患者脑组织中高表达，zVAD⁃fmk可以抑制能够调控IL⁃1β以及IL⁃18成熟和释放的CASP1，在RE患者皮质和白质中均有神经胶质细胞增生的表现.据此认为炎性体激活可能在RE发病中起作用，并指出炎性体可以作为未来治疗RE的潜在靶点.

4.3凋亡假说 基于RE组和对照组的研究，Bauer等［43］发现相较于对照组，星形胶质细胞凋亡和丧失是RE的特征表现，RE患者的脑皮质和白质都可以观察到此现象.星形胶质细胞在RE患者脑组织中主要表达MHC⁃I类蛋白，而且并未发现抗体介导的组织损害.据此认为细胞毒性T淋巴细胞特异攻击星形胶质细胞可能是导致RE发生的机制之一，星形胶质细胞缺少可能是神经功能障碍、癫痫发作及神经元死亡的一个重要因素.

4.4酶和受体假说 Gibbs等［44］从RE患者术后脑组织中快速分离出活性神经元并利用全细胞膜片钳技术记录GABA受体的反应，发现RE组GABA反应强于对照组，但整体效力远远低于对照组，并推测与RE神经元突触后GABA扩散密度下降有关，据此认为RE神经元损伤和GABA受体药理学改变与RE的整体去抑制状态相吻合，并促成了该病的难治性癫痫行为.Rassner等［45］进一步探讨 RE癫痫发作和GABA释放不足之间的相关性，他通过3例RE患者术后脑样本与对照组实验结果相比，发现RE神经元释放的GABA的平均浓度远低于对照组的GABA浓度，据此认为Na＋／Ca2＋离子通道开闭可以改变GABA的释放，从而影响RE癫痫的发作，癫痫持续状态时GABA释放不足.Luan等［46］利用免疫印迹和酶联生物荧光分析技术对12例RE患者和6例对照组术后脑样本观测腺苷酸激酶（ADK）的表达情况，研究发现ADK在RE样本中较对照组显著表达，据此认为ADK表达上调是RE共有的病理特征之一，并指出ADK可能成为治疗RE的潜在靶点.

4.5基因易感性假说 2008年，Ohmori等［47］报道了1例RE患者SCN 1 A基因（编码了一种电压门控钠离子通道）突变，膜片钳证实该通道有更低阈电位，而且激活以后会产生更强钠离子内流.2013年，Takahashi等［48］基于单核苷酸多态性（SNP）（基因组中比较容易发生变化的碱基对）研究，发现半数以上的RE患者T淋巴细胞相关蛋白4（T⁃lymphocyte⁃as⁃sociated protein 4，CTLA4）或细胞程序死亡因子 1（programmed cell⁃death 1，PDCD1）编码基因存在1～2个位点的多态性，即有1～2个位点碱基对变化.首都医科大学病毒实验室对10例RE患者基因分析后发现，其干扰素跨膜蛋白3的多态性为50%，超过普通人群（约25%）的一倍，这从遗传易感性方面解释了RE可能具有的遗传背景.但其编码产物的生物免疫作用仍然需要作进一步研究.由于人类基因组SNP数量以百万记，因此未来可能会有更多位点SNP将被证实.

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Present situation of causes and pathogenesis on Rasmussen encephalitis

CHENShuai1，2，3，WANGYi⁃Song2，3，GUANYu⁃Guang1，2，3，AN Jing2，3，LUAN Guo⁃Ming1，2，31Department of neurosurgery，Sanbo Brain Hospital of Eleven Clinical College of Capital Medical University；2Beijing Key Laboratory of Epilepsy；3Beijing Institute for Brain Disorders Epilepsy Center，Beijing 100093，China

Rasmussen encephalitis（RE）is a chronic nervous system disease of unknown etiology that begins in childhood.It's characterized byintractableseizures，cognitivedeclineand progressive hemiparesis.It often invades one side of hemisphere.Because the pathogenesis of RE is still unclear，hemispherectomy is the only effective therapy for RE patients at present.RE brings great agony to patients，also heavy burden to their family and society with high disability.It is considerable difficult to diagnose RE in the early stage，because of its unknown etiology，pathogenesis and diverse performance.There is lack of systematical introduction of causes and mechanism about RE in the country.This article will review the etiology and mechanism of RE for researchers in related area.

Rasmussen encephalitis；viral infection；humoral immunity；cellular immunity

R742.9

A

2095⁃6894（2015）10⁃121⁃06

2015－08－25；接受日期：2015－09－10

北京市自然科学基金（7144217，7122087）；首都临床特色应用研究（Z131107002213171）；高等教育博士学科点科研基金（20111107110011）；北京市教育委员会科技项目基金会（SQKM201210025026）.

陈 帅.E⁃mail：Chenshuai0818＠126.com

栾国明.E⁃mail：luangm3＠163.com