下行易化/抑制系统及其参与偏头痛的机制

裴 培，刘 璐，崔莹雪，石广霞综述，王麟鹏审校

偏头痛(migraine)是一种慢性致残性疾病，以反复发作性一侧搏动样头痛为特点，随活动加重，常伴有畏光畏声等症状，每年大约有15%的人群罹患此病［1］。虽然HT1B/1D受体激动剂曲坦类药物为目前公认的治疗偏头痛的特定药，但其疗效有限，仅仅能缓解40%患者的疾苦［2］，一旦三叉神经血管系统二级神经元发生敏化，曲坦类药物将很难逆转［3］。偏头痛的发病机制目前尚不明确，早在19 世纪学者们已经认同其是一种大脑疾病，但20 世纪中叶的主流观点则强调脑血管变化为其病理生理基础;在过去的十多年里，包括脑干下行易化/抑制系统在内的皮质下机制参与偏头痛的观点开始日渐盛行，并逐渐成为当今发作性偏头痛(episodic migraine)向慢性偏头痛(chronic migraine)转换研究的主流方向之一。越来越多的研究证实，偏头痛的发病及进展取决于三叉神经血管系统(trigeminovascular systerm，TGVS)的激活以及包括脑干内源性痛觉调制系统(下行易化/抑制系统)在内的中枢神经系统结构的功能障碍［1，4］。那么脑干下行易化/抑制系统又是如何参与偏头痛的发病?本文将对此进行综述，以期为临床治疗偏头痛提供新的思路。

1 脑干内源性下行易化/抑制系统简述

中枢内源性下行痛觉调制系统(endogenous pain modulatory system)是以脑干中线结构为中心组成，包括内源性下行抑制系统和下行易化系统［5］。目前的研究认为内源性痛觉调制系统是一个主要由中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)、延髓头端腹内侧核群(rostral ventromedial medulla，RVM)和一部分脑桥背外侧网状结构的神经元组成的神经网络结构，经脊髓背外侧束(dorsolateral funiculus，DLF)和腹外侧束(ventrolateral funiculus，VLF)下行至延髓和脊髓背角浅层，对脊髓背角和三叉神经脊束核的伤害性感受进行双向调节。在解剖结构上两大系统很难区分，但90 年代以来，卓敏和Gebhart 首次提出:“下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能系统”［6］。Fields(1983)等［7］根据RVM 对伤害性刺激的生理学反应，将其分为3 大类:“停止”神经元(off-cell)、“启动”神经元(on-cell)和中性神经元(neutral-cell)。on-cell:“启动”神经元能增强伤害性信息的传递，起易化疼痛的作用。off-cell:“停止神经元”能阻抑伤害性信息的传递，起抑制疼痛的作用。neutral-cell:中性神经元对疼痛无特殊调节作用。“off-cell”和“on-cell”是RVM 参与疼痛调节的主要神经元，其对伤害性信息的传递具有相反的位相性反应，“off-cell”的持续活化和“on-cell”的静止可以产生明显镇痛效应。

PAG 是下行易化/抑制系统的起始，PAG 很少一部分投射到脊髓和延髓背角，但主要密集投射到RVM。RVM 主要由中缝大核(NRM)和位于网状巨细胞核(RPg)腹侧的邻近网状结构组成，其中，中缝大核(NRM)和旁巨细胞网状核(PGI)对下行调控最为重要，有研究报道两者作用相反，前者可能是下行易化系统的重要中枢，而后者可能主要与痛觉抑制有关［8，9］。RVM 神经元再通过双侧投射至脊髓和延髓背角。PAG-RVM 通路对机体的调节作用较为广泛，与自主神经功能、心血管、睡眠、防御反应、异常情绪等功能活动的调控有关，缺乏对疼痛的特异性作用［10，11］。因此，RVM 区起下行调节作用的“on-神经元”和“off-神经元”由于能抑制或易化上行的伤害感受性神经元对相应感受野伤害性信息的反应被认为是疼痛的调节器［4］。

2 PAG 在偏头痛中的作用

2.1 PAG 可能是“偏头痛发生器”

1987 年Raskin 等首次报道在非偏头痛人群的PAG 植入电极后行电刺激可以诱导出偏头痛样发作［12］，1995 年Weiller 等对自发性偏头痛患者的PET 研究中首次发现有腹侧PAG(vlPAG)激活的表现［13］，其结果在随后的影像研究中也进一步得到证实［14～16］。Haas 等又发现PAG 区有硬化斑点的多发性硬化患者会出现偏头痛样头痛症状［17，18］。因此，PAG 为“偏头痛发生器”的观点逐渐在学术界掀起，其中也不乏持反对意见者，那么PAG 激活或损伤与偏头痛的发病究竟是何因果关系，目前也尚无定论。

2.2 PAG 的下行抑制作用及其可能的机制

Knight 等［19，20］研究发现电刺激PAG 尤其是腹侧PAG(vlPAG)或使用γ-氨基丁酸A 型受体(GABA-A)拮抗剂(荷包牡丹碱)激活这一区域，能够抑制三叉神经脊束核内神经元的活性，表明PAG 能够抑制伤害信息向三叉神经颈复合体(TCC)的传入，PAG 存在抑制疼痛的成分，而这一下行抑制作用可被P/Q 型钙通道阻滞剂所阻断。这一结果与Bartsch 等［21］的研究结果一致，即微量注射5-HT1B/1D 受体激动剂那拉曲坦于PAG 能抑制三叉神经对硬脑膜刺激的反应。Ho 等［22］后又研究发现vlPAG 局部注射大麻素受体1(CB1 受体)激动剂或食欲素A 能抑制TCC 对硬脑膜伤害性刺激的反应，发现PAG 中食欲素A 可能是通过兴奋突触后电位，从而增强vlPAG 神经元的活动，通过激活突触后受体OX1，刺激合成2-AG(内源性大麻素)，再通过Gq 蛋白介导的PLC-DAGLα 酶级联反应最终导致vlPAG 释放GABA 失控，从而产生镇痛作用。综上，电或化学刺激激活PAG 可产生下行抑制作用，发挥镇痛;那么PAG 介导的下行抑制的减弱是否与偏头痛的发病相关呢?Mainero 等［23］对偏头痛患者的静息态fMRI 扫描发现:中脑导水管周围灰质(PAG)与疼痛感受和体感传导通路的脑区有较强的联系，而且发作频率越高关联性越强;PAG 与参与疼痛调节的脑区(前额皮质，前扣带回，杏仁核)关联减弱，有痛觉超敏的偏头痛患者较无痛觉超敏的偏头痛者减弱更明显，提示下行抑制减弱，疼痛感受区域兴奋性增强。这一结果与Schwedt 等［24］近期的研究结果基本一致，即偏头痛的发病可能部分是由于PAG介导的抑制作用的减弱。

2.3 PAG 的下行易化作用及其可能的机制

Welch 等［25］应用高分辨MRI 检测发现，发作性偏头痛患者和慢性偏头痛患者较正常对照组相比，PAG 区有铁沉积，并且PAG 损害程度随病程的延长而加重。提示PAG 的易化作用介导了偏头痛的发病及进展。偏头痛大鼠模型的实验研究中发现PAG 区c-fos 表达阳性细胞数明显增多［26，27］。如前所述，PAG 的下行抑制作用可被P/Q 型钙通道阻滞剂所阻断，故阻断PAG 区P/Q 型钙离子通道能够易化三叉神经脊束核伤害感受神经元的活性，表明P/Q 型钙离子通道的功能障碍可能是PAG 发挥易化作用的靶点［28］。综上，PAG 的下行易化增强和(或)抑制减弱在偏头痛的发病过程及缓解期病理生理过程中担当了重要角色，但PAG发挥作用的神经元类型、递质、受体及其分布，及其与TNC、丘脑等其他脑区的纤维联系目前尚不清楚，有待进一步研究。

3 RVM 介导的下行易化/抑制系统功能失调参与偏头痛中枢敏化的形成

RVM 是下行易化/抑制系统的接替站，RVM-TCC 通路是目前研究相对居多和深入的部分，细胞外电生理技术的应用，更是为下行易化/抑制系统参与偏头痛提供了直接证据。偏头痛中泛见的皮肤异常性疼痛是由于偏头痛疼痛传导通路中枢敏化的结果［29］，既往研究证实超出头部以外的皮肤异常性疼痛是由于三叉神经血管第三级神经元——丘脑伤害性感受神经元的敏化所致［30］，而近几年的深入研究发现脑干下行疼痛调节机制的功能失调在中枢敏化中也担当了重要角色［31］。

3.1 RVM 神经元介导的易化增强参与中枢敏化

Edelmayer 等［3］通过硬脑膜炎症汤单次给药诱导急性偏头痛大鼠模型，发现急性硬脑膜炎症汤刺激后在RVM 微注射系统性药物布比卡因能可逆性的减弱面及后足异常性疼痛，而未予硬脑膜刺激的前提下RVM 微注射却未见疼痛行为学改变。RVM 区微注射皮啡肽-皂草素(选择性损伤RVM区阿片μ 受体)后发现硬脑膜刺激所致的面及后足异常性疼痛显著减弱，提示阿片μ 受体介导了RVM 的易化作用;RVM区电生理记录显示，急性炎症汤硬脑膜刺激中，on-神经元被有力的激活，并逐渐增加放电频率持续达105 min;而off-神经元却只表现出短暂的抑制。以上研究证实三叉神经元的中枢敏化需要RVM 下传的下行易化通路激活的参与。

3.2 RVM 神经元介导的抑制减弱参与中枢敏化

Boyer 等［29］在此基础上研究重复性硬脑膜炎症汤刺激下大鼠皮肤异常性疼痛及中枢敏化的机制，发现重复性高浓度炎症汤刺激能诱发可逆性的头部及超出头部的皮肤异常性疼痛(后足)，细胞外电生理记录显示重复性给药能够持续敏化三叉神经血管系统的广动力(WDR)神经元，同时伴有弥漫性伤害抑制性控制(DNIC，反映下行抑制功能)的减弱。提示三叉神经敏化也需要下行抑制通路减弱的参与，如DNIC。中枢敏化的进展及其后果的出现(反复硬脑膜伤害性感受器激活后的皮肤异常性疼痛)至少部分是由于DNIC 减弱下的WDR 神经元过度兴奋所致。即反复发作性偏头痛可见下行抑制系统功能的损伤。

因此，学者们做出以下推断:PAG 和RVM 对TCC 的下行调控是通过激活RVM 区的“on-神经元”和抑制RVM 区的“off-神经元”，以激活三叉神经血管系统，产生疼痛感;而RVM 区下行易化/抑制的失衡又进一步促进中枢敏化，使发作性偏头痛向慢性偏头痛进展［1，4，24，29］。

4 结语

偏头痛并不仅仅是一种简单的血管疾病，随着对下行易化/抑制系统参与偏头痛发病机制的不断研究，越来越多的证据表明偏头痛是一种中枢神经系统功能障碍性疾病。作为现今偏头痛治疗的一线药物，曲坦类却仅仅对于急性偏头痛疗效显著，对于偏头痛缓解期及慢性偏头痛尚缺乏有效的药物及其他治疗手段。下行易化系统的激活和下行抑制系统损伤参与了偏头痛的发生及进一步进展(中枢敏化)——这一脊髓上机制的发现及进一步研究，将来可能为偏头痛的预防及治疗提供新的思路。

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