粪菌移植在胃肠疾病的研究进展

黎进（综述） 马炬明（审校）

粪菌移植在胃肠疾病的研究进展

黎进（综述） 马炬明（审校）

肠道微生物系统与人类的健康密切相关，其失衡会导致各类生理和心理疾病，重建或恢复肠道微生物系统的平衡是预防和治疗这些疾病的关键因素之一。近年来，粪菌移植（FMT）再次吸引了研究者的兴趣。将健康人肠道菌群分离后移植到患者肠道内，以期重建或恢复患者肠道内微生物系统的平衡，从而实现治疗的目的，被认为是具有巨大潜力的生物治疗方法。本文将对FMT发展简史、应用现状、制备使用方法和目前研究存在的问题进行综述，以期推动该技术在国内的认识、发展与应用。

1　FMT简述

FMT并不是一种新的治疗方法，早在公元300～400年间，我国葛洪《肘后备急方》书中最早记载了用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者，“饮之，即活”［1］。之后明朝运用粪便治疗多种难治性消化系统疾病，李时珍所著《本草纲目》（1596年出版）记载了20多种用粪便治病的治疗方法，通过口服发酵的粪清、新鲜粪便悬浮液、干粪和婴儿粪便治疗严重腹泻、发烧、疼痛、呕吐和便秘［2］，将粪便疗法推向了极致。西方医学中有关于粪便移植的记载较晚，最早出现在1697年，德国医生Franz Paullini所著的《Heilsame Dreck Apotheke》中，书中记载了通过口或直肠给药治疗动物疾病［3］。现代医学的FMT最早报道于1958年，Eiseman等［4］应用粪便悬浮液灌注治疗4例由化脓性球菌（葡萄球菌）引起的严重伪膜性肠炎。然而，Schwan等［5］于1983年第一次报道应用粪便悬浮液灌注治疗艰难梭状芽孢杆菌感染。直到1989年，粪便悬浮液留置灌肠成了最常见的FMT技术，但期间因为疗效问题停滞了近20年，直到2003年Aas等［6］报道经鼻胃管输注粪便悬浮液治疗复发性艰难梭状芽孢杆菌性肠炎，18例患者中的15例获得痊愈。之后FMT技术逐渐兴起，2013年5月在美国举办的消化病会议上，FMT在治疗人类疾病的疗效得到了FDA的认可，为继续研究FMT带来了动力［7］。

2　应用现状

2.1艰难梭状芽孢杆菌感染 艰难梭状芽孢杆菌是一种革兰阳性厌氧菌，是引起伪膜性肠炎的主要原因。艰难梭状芽孢杆菌感染的发病率和病死率逐渐增高，传统的治疗方法疗效有限。然而，Youngster等［8］应用自制的冷冻FMT胶囊治疗20例复发性或难治性艰难梭状芽孢杆菌感染的患者，这些患者出现≥3次中度艰难梭状芽孢杆菌感染及≥6～8周万古霉素治疗失败，或≥2次严重而需住院治疗的艰难梭状芽孢杆菌感染，但经过2个疗程冷冻FMT胶囊口服治疗后，90%的患者腹泻得到治愈，且在口服冷冻FMT胶囊＜24h，无患者出现呕吐等不良反应。

2.2炎症性肠病 炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，具体病因仍不明确。但目前的主要假说是由变异或致病微生物在遗传易感性宿主上诱发产生［9］。尽管当前水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物靶向治疗手段对于控制本病有一定疗效，但潜在风险较大。随着微生物学的发展，应用FMT治疗或辅助治疗炎症性肠病已成为一个新的研究热点［10］。最早应用FMT治疗炎症性肠病的报道见于1989年，Bennet被诊断为溃疡性结肠炎，口服水杨酸制剂和糖皮质激素后效果不佳，遂将自己作为实验对象，运用健康捐献者的粪便留置灌肠，3个月后肠镜发现炎症明显减轻，6个月后腹痛、腹泻等症状完全消失［11］。近期的一项系统评估报道，FMT能使63%患者达到临床缓解，让76%患者停止服用药物，且相关胃肠道症状减轻［12］。

2.3肠易激综合征 肠易激综合征发病机制是多方面相互作用的，现在被认为涉及到脑-肠轴、免疫系统和肠道菌群之间复杂的相互作用［13］。Kim等［14］研究发现，IBS患者与健康人肠道微生物差别很大，便秘型IBS患者肠道含有大量的甲烷短杆菌，经过益生菌治疗后可以恢复肠道微生物之间的平衡。Borody等［15］运用FMT治疗55例同时患有肠易激综合征和炎症性肠病的患者后发现：36%患者治愈，16%患者症状减轻，48%患者无任何反应。Pinn等［16］对13例顽固性肠易激综合征患者行FMT治疗后发现：70%患者症状得到改善或痊愈。

2.4其它疾病 除上述的三种胃肠疾病之外，FMT也可以治疗其它疾病，例如，肥胖、代谢综合征、2型糖尿病。一项评估FMT效果试点研究表明：将健康捐献者的粪便悬浮液移植给代谢综合征患者的肠道内，6周后，9例患者胰岛素敏感性得以提高［17］。关于其它具有用FMT治疗潜力的疾病有：多发性硬化症、帕金森病、非酒精性脂肪肝、慢性疲劳综合征、心血管疾病、特发性血小板减少性紫癜［18］，均需要进一步的临床研究。

3　制备使用方法

尽管FMT早在公元4世纪被应用，但仍未形成一个标准的协议，FMT管理条例正在积极商讨中。有研究提出，在制备的过程中需要将新鲜的粪便放在清洁的塑料容器，制备人员戴上口罩和穿无菌衣，然后加上水或牛奶等稀释剂，应用搅拌机搅拌沉淀后制成粪便悬浮液［19］。制备成的新鲜悬浮液需要在＜8h输入患者体内，或通过鼻胃管、胃镜、结肠镜、留置灌肠等方法来输注，但最有效、最常用的方法是通过结肠镜输注［20］。

4　存在的问题

4.1捐献者的筛选 捐献者的筛选至关重要，直接影响FMT治疗的疗效。但是如何筛选尚无统一的标准。现在研究者们正在积极讨论和制定筛选标准。Brandt等［19］制订筛选捐献者的标准：（1）患有慢性乙型病毒性肝炎、艾滋病、艰难梭状芽孢杆菌感染、幽门螺杆菌感染、肠源性致病菌感染等疾病的患者予以排除。（2）捐献者最好为患者亲属或经常接触的朋友。（3）捐献前3周未使用抗生素，未受过外伤。（4）捐献前未患有慢性腹泻、便秘、IBD、IBS等胃肠疾病。

4.2患者筛选 FMT治疗非常安全，但要排除一些患有基础性疾病的患者，正如Lawrence报道，FMT治疗在未接受水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物靶向治疗又未患有慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤等免疫力降低疾病的患者是安全有效的［19］。

4.3远期疗效 到目前为止，惟一一项针对FMT、涉及5个跨国医学中心的长期随访中发现：77例接受FMT治疗的患者在3个月后91%得到初步治愈，但部分患者仍需要第二次FMT［21］。Pathak等［22］研究发现，12例接受FMT治疗的患有复发性艰难梭状芽孢杆菌的患者，91.11%的患者痊愈。这些研究表明FMT是一种非常有效的治疗方法。

4.4不良反应 目前为止，绝大部分经FMT治疗后是安全有效的。但也有报道指出，FMT会引起上消化道出血、腹膜炎、胃肠炎、发热和腹部揉面感，但这些症状在2d后会消失［23］。

5　展望

肠道微生物的重要性、复杂性与目前治疗方法的局限性推动了研究者对FMT的兴趣。大量的证据也表明FMT的有效性，但其机制与应用仍然缺乏系统的研究。例如（1）捐献者的筛选标准的制定，仍需要大量系统的实验研究。（2）制备方法仍需要严格制定，以保证其疗效和可重复性。（3）患者的选择，需要大量实验数据的支持。（4）远期疗效和安全性仍缺乏系统性的研究。这些研究将会推动FMT疗法的发展与成熟。此外，FMT的研究也将推动对肠道细菌的认识及其引起疾病的发病机制，发掘特异有效的治疗性肠道微生物和细菌抑制剂来保证健康。

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2 李时珍（明）.本草纲目.第五十二卷.北京：华夏出版社，2011. 1921～1923.

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23 Vermeire S， Joossens M， Verbeke K， et al. Pilot study on the safety and efficacy of faecal microbiota transplantation in refractory Crohn's disease. Gastroenterology，2012，142（5）：S360.

310053 浙江中医药大学第二临床医学院 （黎进）310013 杭州 中国人民解放军第117医院（马炬明）