原发性甲状腺恶性淋巴瘤合并桥本氏甲状腺炎11例诊治分析

夏青萍，卫骆云（杭州市余杭区中医院，浙江 杭州311100）

原发性甲状腺恶性淋巴瘤合并桥本氏甲状腺炎11例诊治分析

夏青萍，卫骆云
（杭州市余杭区中医院，浙江 杭州311100）

目的总结原发性甲状腺恶性淋巴瘤合并桥本氏甲状腺炎的诊断、治疗及预后。方法对11例原发性甲状腺恶性淋巴瘤合并桥本氏甲状腺炎患者的临床资料进行回顾性分析，总结该疾病的临床、病理特点，以及治疗、预后情况。结果11例中10例诊断为桥本甲状腺炎伴弥漫大B细胞淋巴瘤，1例诊断为甲状腺黏膜相关性淋巴瘤（MALT）。ⅠE期8例，ⅡE期2例，ⅢSE期1例。全部获得随访，随访时间3～145个月，平均随访时间39.5个月。截至2014年9月31日，总体生存率为7/11，4例死亡，年龄均在67岁以上。结论 原发性甲状腺恶性淋巴瘤的发病与桥本氏甲状腺炎相关，临床上遇自身抗体明显增高，甲状腺双侧或单侧巨大肿块，尤其是老年女性应考虑本病。手术治疗及术后综合治疗可提高患者治愈率及生存率。

甲状腺；淋巴瘤；桥本氏甲状腺炎；手术治疗

原发性甲状腺恶性淋巴瘤（primary thyroid malignant lymphoma，PTML）少见，占全部甲状腺恶性肿瘤的1%～5%，占全部结外淋巴瘤的2.5%～7.0%［1］，以B细胞淋巴瘤多见，临床上常与桥本氏甲状腺炎并存。该病术前确诊困难，治疗方案和预后因素尚存在争议。本文对1999年1月～2014年9月本院收治的11例PTML合并桥本氏甲状腺炎患者的临床资料进行回顾性分析，以探讨其临床治疗经验、临床特点、病理及预后。

1　资料与方法

1.1一般资料本组11例中，男2例，女9例，年龄43～86岁，中位年龄62.5岁。占本院同期手术治疗甲状腺恶性肿瘤的1.0%（11/1098）。病程5天～3月，随访时间3～145个月，平均随访时间39.5个月。

1.2临床表现

1.2.1症状及体征全部患者均以发现颈部肿物就诊，多数为无痛性。其中1例因肿物压迫气管导致严重呼吸困难入院行急诊手术。所有患者均存在颈部肿物近期迅速增大病史，其中8例肿物在1～3个月内快速增大，其余患者肿物在1～2年内增大。其他临床表现包括呼吸困难或胸闷感（6/11），颈部异物感和吞咽不适感（10/11）和声音嘶哑（4/11）。11例均无发热、盗汗及体质量下降等淋巴瘤全身临床表现。

1.2.2辅助检查本组11例均行B超检查，4例提示甲状腺呈弥漫或局限性低回声病变，为回声不匀、减低或极低的甲状腺肿物，7例有甲状腺结节表现，单发或多发结节，11例中有4例伴有颈部淋巴结肿大。7例血清T3、T4及促甲状腺素（TSH）水平正常，3例显示不同程度血清T3、T4降低、TSH升高，1例TSH轻度降低、血清T3、T4正常。11例甲状腺过氧化物酶抗体滴度均明显升高，为正常高值的3倍以上，9例甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体共同升高。11例术前行纤维电子喉镜检查，其中双侧声带麻痹1例，单侧声带麻痹2例。9例行CT检查示气管受压移位。5例行甲状腺细针穿刺抽吸细胞学检查，其中2例结果为桥本氏甲状腺炎恶变，倾向弥漫大B细胞淋巴瘤，1例提示桥本氏甲状腺炎，2例提示恶性肿瘤可能。

1.3治疗方法11例均行手术治疗，术中行快速病理检查，包括患侧腺叶+峡部切除术2例，患侧腺叶+峡部切除+对侧腺叶次全切除术4例，全甲状腺切除术1例。其中2例同时行颈淋巴结清扫术，另1例因一侧喉返神经浸润行患侧神经切除术。姑息切除术4例，行肿物大部切除术+峡部切除术。9例患者于术后2～4周接受辅助化疗、颈部或纵隔区域放疗。化疗统一采用CHOP（环磷酰胺750mg/m2,d1、阿霉素50mg/m2,d1、长春新碱1.4mg/m2,d1、泼尼松100mg/d，d1-5）方案，根据病情严重程度化疗6～8个疗程，姑息切除术者疗程延长到8～12个疗程。术后对患者进行了上门或电话回访。

2　结果

2.1病理诊断及临床分期

2.1.1病理诊断11例中10例诊断为桥本氏甲状腺炎伴弥漫大B细胞淋巴瘤，术中见肿物的切面相似，表现为：甲状腺正常组织大部分被肿瘤组织所取代。镜下观察：肿瘤性淋巴细胞体积较大，胞质丰富，淡染呈空泡状。细胞核大，圆形，染色质稀疏，部分可见核仁者，形似免疫母细胞、生发中心母细胞。肿瘤细胞浸润甲状腺周围软组织。肿瘤细胞免疫组化表达：肿瘤细胞CD3（个别+），CD20（+或弥漫+），CD79a （+），CD21（-），Ki67阳性细胞＞50%（部分＞75%）。1例诊断为甲状腺黏膜相关性淋巴瘤（MALT）。肉眼观甲状腺多个肿块。镜下观察：弥漫单一的淋巴细胞浸润，以中心细胞样细胞型和浆细胞型为主，异型淋巴细胞浸润滤泡上皮。免疫组化表达：CD3（散在+），CD20（++），CD79a（-），CD45PO（+）。

2.1.2临床分期原发性甲状腺淋巴瘤的分期与其他甲状腺肿瘤的分期不同。根据淋巴系统的Ann Arbor分期方法（表1），本组ⅠE期8例，ⅡE 期2例，ⅢSE期1例。E表示淋巴系统外的病变，具体到原发性甲状腺淋巴瘤，病变限于甲状腺内或侵犯甲状腺周围组织，无淋巴结转移者为ⅠE期，病变已累及周围淋巴结群者为ⅡE期，临床上多见的是ⅠE期和ⅡE期，Ⅲ期和Ⅳ期多为“继发性甲状腺淋巴瘤”，即其他部位的淋巴瘤向甲状腺浸润者。每个临床分期按全身症状的有无分为A组、B组。无症状者为A，有症状者为B。全身症状包括3个方面：（1）发热38°以上，连续3天以上，无感染原因；（2）6个月内体质量减轻10%以上；（3）盗汗，即入睡后盗汗。本组11例均归为A组。

2.2随访与预后本组11例全部获得随访，随访时间3～145个月，平均39.5个月。截至2014年9 月31日，总体生存率为7/11，其中4例姑息手术的2例术后行规范放化疗，随访至今原发灶已消失。术后生存期5年者7例，7例中2例已超过10年，目前仍然无瘤生存。随访超过1年者8例，随访不足1年者3例。随访期间4例死亡，其中ⅡE期3例，1例ⅡE期患者死于基础疾病心力衰竭，2例ⅡE期患者死于肿瘤复发转移，分别于术后6～10个月后出现肺及纵隔转移后放弃治疗死亡；1例ⅢSE期患者姑息术后放弃进一步治疗，术后3个月死亡，4例死亡患者年龄均在67岁以上。

3　讨论

甲状腺恶性淋巴瘤术前诊断困难，临床表现无特异性。本病好发于中老年女性，男女比例为1：3～4，多见于50岁以上的妇女，部分患者年龄可达90岁［2］。本组中11例男2例，女9例，年龄43～86岁，中位年龄62.5岁，符合以上特点。绝大多数PTML 为B细胞源性的非霍奇金淋巴瘤，甲状腺弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和甲状腺黏膜相关性淋巴瘤（MALT）为最常见的两种病理类型［3］。DLBCL型通常具有更强的侵袭性，而MALT型常表现为惰性。文献报道88%的PTML患者具有颈部肿物快速增大的病史［4］。本院诊断桥本氏甲状腺炎合并恶性淋巴瘤考虑以下几点：（1）肿块病理有淋巴组织及甲状腺组织并存；（2）以往无甲状腺以外的恶性淋巴瘤病史；（3）甲状腺是首发部位，患病期间可有同侧颈部淋巴结累及；（4）镜下无滤泡上皮恶变的证据；（5）并存桥本氏病；（6）颈前肿物存在时间长、多数为双侧无痛性，短期内有迅速增大的病史。临床上对自身抗体明显增高，甲状腺双侧或单侧巨大肿块，尤其是老年女性应考虑本病。术中冰冻病理对于PTML的确诊作用有限，术后病理免疫组化为确诊的依据，并且可以提供明确的病理学分型，并可指导术后放化疗。流行病学显示：甲状腺淋巴瘤在桥本氏甲状腺炎中高发，桥本氏甲状腺炎患者甲状腺淋巴瘤的发病率约为同年龄同性别的正常人群的40～80倍［5］。有报道原发性甲状腺恶性淋巴瘤在桥本氏甲状腺炎基础上发生恶变可达67%～80%，且多数甲状腺恶性淋巴瘤患者在组织学上可见桥本氏甲状腺炎的改变［6］。分析原因可能是桥本氏甲状腺炎本质上是自身免疫紊乱，对多种甲状腺抗原产生抗体，主要特点是甲状腺上皮细胞逐渐被单核细胞和成纤维细胞所代替的过程。多种免疫机制可能对甲状腺细胞的死亡起作用。慢性炎症的长期刺激以及慢性淋巴细胞性甲状腺炎抗原长期刺激，激活B细胞分泌自身抗体，导致甲状腺的淋巴组织增生，形成淋巴滤泡或生发中心，向周围组织浸润，造成典型的淋巴上皮损害，继而发生恶变的结果，属结外型淋巴瘤的一个亚型。桥本氏甲状腺炎合并PTML的预后较好，治疗上更加强调综合治疗，术后规范的放化疗更为重要。原发性甲状腺淋巴瘤的治疗与结外淋巴瘤的治疗相同，包括手术、化疗和放疗，目前主张采取综合治疗手段，预后较淋巴结外淋巴瘤为好，其预后与患者的年龄、肿瘤大小、恶性程度、组织学类型、临床分期及治疗方法有关［7］。但手术治疗目前尚有分歧。Graff-Baker等［3］研究认为，外科手术在 PTML治疗中的作用在逐渐变小，PTML患者行手术治疗的比例从81%（1973～1987年）下降至61%（1997～2005年）。手术应更多地用于病理活检或解除急性气道梗阻以及压迫症状，没有必要盲目扩大切除范围［4］。但是，也有学者认为放、化疗应在尽可能保证完整切除肿物的前提下进行。国内外多个文献普遍认为手术治疗结合术后放、化疗的综合治疗为PTML首选的治疗方案［3,8］。原发性甲状腺恶性淋巴瘤患者的5年生存率已有不断提高，1966年报道为 44%，1977年报道为55%，而1986年报道为74%。这应该与治疗方面的改进有关，手术切除、化疗及联合放疗可能是改善预后的重要因素［9］。作者认为虽然手术对治疗无确切效果，但对诊断及解除局部受压症状有益，且广泛性手术切除甲状腺，病灶残留的机会大大减少，也就减少了局部复发或远处转移的几率。这在本组4例姑息手术中的2例患者术后行规范放化疗，随访至今原发灶已消失的病例中有所体现。但是，对于肿块未引起临床症状的患者可先行穿刺病理检查，根据病理结果再决定手术治疗。对于ⅠE和ⅡE的患者主张尽可能根治性切除，术后规范放化疗。对于术前穿刺无法明确诊断的患者，手术切取病理检查，术后根据病理结果及临床分期进一步决定放、化疗。总之，桥本氏甲状腺炎合并PTML的治疗应采取以手术治疗结合术后放、化疗的综合治疗方案。术后放、化疗应在患者体质能耐受其不良反应的前提下早期实施。但目前对各种治疗方法效果的评价尚需进一步的前瞻性研究探讨。

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