不典型慢性髓细胞白血病1例报道并文献复习

徐 志 虞飞燕 范贤斌 邵水儿 王振华 顾晓琳

不典型慢性髓细胞白血病1例报道并文献复习

徐 志 虞飞燕 范贤斌 邵水儿 王振华 顾晓琳

不典型慢性髓细胞白血病；文献复习

不典型慢性髓细胞白血病（atypical chronic leukemia，aCML）是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病，以往称为Ph染色体阴性的慢性髓系白血病，临床上较为罕见，本文结合相关文献探讨aCML的临床特征、治疗及预后。

1 病例资料

患者，男，87岁，因头晕乏力低热1月于2014年1月10日入院。无鼻衄及牙龈渗血，无皮下包块，无盗汗及体质量减轻。既往有慢性支气管炎史。入院检查：一般情况可，浅表淋巴结无明显肿大，轻度桶状胸，两肺呼吸音稍粗，心率95次/分，律不齐，可闻及早搏，腹平软，脾肋下可扪及。实验室检查：HGB 61g/L，PLT 272×109/L，WBC 58.3×109/L，分类：原粒细胞1%、早幼粒3%、中性中幼粒20%、中性晚幼粒16%、中性杆状核17%、中性分叶核29%、嗜酸性粒细胞3%、嗜碱性粒细胞1%、淋巴细胞10%。血清乳酸脱氢酶（LDH）807U/L，血 β2 微球蛋白（β2-MG）2.85mg/L，红细胞沉降率（ESR）78.0mm/h。胸部CT示：两侧支气管扩张，两上陈旧性肺结核伴两侧胸膜增厚粘连。B超示脾脏稍肿大。骨髓涂片经瑞姬氏染色细胞形态学检查示“有核细胞增生极度活跃，以中性中幼粒、晚幼粒及杆状核阶段增生为主，中性中幼粒及晚幼粒见核浆发育不平衡及病态造血，嗜酸及嗜碱细胞偶见，红系生成受抑，巨核细胞数量明显增多，可见淋巴样小巨核及多小巨核细胞，NAP阳性率1%，积分1分，提示慢性髓系白血病骨髓像（见图1～5，插页）。免疫分型：粒细胞群占94.91%，主要表达CD13、CD33、CD38、CD16、CD11b， 少 量 细 胞 表 达CD123、CD56，符合慢性髓系白血病。骨髓活检：骨髓增生明显活跃，以中性中晚幼粒细胞增生为主，粒系及巨核系有病态造血现象，网硬蛋白（+），结合临床考虑慢性髓系白血病。骨髓细胞染色体计数及核型G带及R带分析，46，XY[20]，为正常男性核型（见图6，插页）。骨髓融合基因检测bcr/abl（P210、P190、P230）均阴性。根据临床表现及实验室检查诊断为不典型慢性髓细胞白血病，经予羟基脲0.5g，1天3次及水化、碱化尿液等治疗白细胞总数控制在5×109/L左右，但羟基脲减至0.5g，1天2次，白细胞总数又复升到60.2×109/L，入院近2个月，目前病情尚稳定。

2 讨 论

在慢性髓系白血病中有极少数无法检测出BCR/ABL基因或其转录产物，被称为Ph阴性BCR/

ABL阴性的CML。随着分子生物学研究的进展，现已证实为一独立的疾病群体，称之为不典型慢性髓细胞白血病。在2001年WHO公布的造血和淋巴系统肿瘤的新分类标准中，将其归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（myelodysplastic/myeloproliferative disease，MDS/MPD）中。这类患者兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特征，预后较Ph阳性的CML显著为差。

2.1 发病机制BCR/ABL阳性的CML，由于t（9：22）（q34：q11）的易位形成 BCR/ABL 融合基因，其编码p210融合蛋白而激活酪氨酸蛋白激酶活性，扰乱了正常的信号传播途径，抑制了凋亡，从而导致白血病的发生[1]。在对骨髓增殖性疾病动物模型的研究中发现了类似的酪氨酸激酶融合蛋白，在骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病的部分患者中至少发现了PDGFβRT和定位于染色体8p11的成胶原细胞生长因子受体 1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）在内的五种染色体的易位，这些异位的结果同样可激活酪氨酸蛋白激酶，从而抑制凋亡的发生。aCML是否也是通过改变细胞的蛋白酪氨酸磷酸化水平和肌动蛋白结合能力而发病还需进一步研究[2]。

2.2 诊断标准[3]WHO关于aCML的诊断标准：①Ph染色体和BCR/ABL融合基因检测阴性；②显著粒系细胞形态发育异常；③由于成熟和幼稚中性粒细胞增多引起的外周血白细胞计数增高；④外周血或骨髓中原始细胞＜20%；⑤骨髓检查有核细胞增生，以粒系为主并伴形态发育异常，伴有或不伴有红系和巨核系发育异常；⑥外周血中性幼粒细胞≥10%；⑦外周血无或轻度的嗜碱粒细胞计数增多，嗜碱粒细胞＜2%；⑧外周血无或轻度的单核细胞计数增多，单核细胞＜10%。

2.3 临床特征 ①就诊年龄较大（多＞60岁），比Ph阳性的CML发病年龄为大，Hernandez等[4]研究显示其中位年龄为65岁，而Ph阳性的CML发病的中位数年龄为46岁。②男性发病率较女性稍高，约为1.25∶1[5]。③诊断时多已有贫血和血小板减少。④骨髓增生和脾肿大可表现不明显，白细胞计数相对较低（常在 50×109/L～70×109/L）或小于此值[6]。⑤向 CML的急变期转变的倾向约20%～50%。从首诊到急变期转变的平均时间为11.5（1～34）个月。⑥对化疗反应差，中位生存期 14～24个月[7]。马燕等[7]报道 9例aCML患者大多数无论给予大剂量阿糖胞苷和CAG预激方案治疗均难以奏效，但有1例仅给予α干扰素及输aCML血支持疗法生存期达44个月。吕书晴等[8]报道在aCML中若通过分子生物学检查证为PDGFRB基因易位的aCML则是一特殊的MPD亚型，应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗有较理想的效果。总之,目前aCML尚无较满意的治疗方法，koldehoff等[9]认为，异基因造血干细胞移植是目前aCML患者的最佳治疗选择。

2.4 预 后 aCML的预后差，其中发病时的年龄、初诊时白细胞总数、血红蛋白量、外周血幼稚细胞比例及骨髓原始细胞比值等都是和预后有关的独立因素。除此之外，患者初诊时脾脏是否肿大，乳酸脱氢酶及血β2微球蛋白的含量也和总体生存率有关。Breccia等[10]研究发现年龄＞65岁、女性及白细胞总数起病时＞50×109/L是独立的预后不良因素。

［1］陈珊珊.慢性粒细胞白血病.邓家栋，杨崇礼，杨天楹，等.主编.临床血液学［M］.上海∶上海科学技术出版社，2001，998-1006.

［2］杨海燕，刘新月.不典型慢性髓细胞白血病的研究现状［J］.临床血液学杂志，2005，18（2）：117-119.

［3］Vardiman JW，Pierre R，In Jaffe ES，et al.World Health Organization of Tumours：tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues［S］.International agency for research on cancer（IARC）lyon，France.2001：47-54.

［4］Hernandez JM，del Canizo MC，Cuneo A，et al.Clinical，hematological and Cytogenetic characteristics of atypical chronic myeloid leukemia［J］.Ann Oncol，2000，11（4）：441-444.

［5］ Aurich J，Duchayne E，Huguet-Rigal F，et al.Clinical，mouphological，cytogenetic and molecular aspests of a series of Phnegative chronic myeloid leukemias［J］.Hematol cell Ther，1998，40（2）：149-158.

［6］Cortes JE，Talpaz M，Beran M，et al.Philadelphia chromosomenegative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region，Long-term follow-up results［J］.Cancer，1995，75（4）：464-470.

［7］马燕，许小平，王小钦.不典型慢性髓系白血病的临床研究——附九例报告［J］.中华血液学杂志，2009，30（4）：279-281

［8］吕书晴，龚胜蓝，杨建民，等.PDGFRB基因易位的不典型慢性髓细胞白血病的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16（5）：444-448.

［9］Koldehoff M，Beelen DW，Trenschel R，et al.Outcome of hematopoietic stem cell transplantation in patients with atypical chronic myeloid leukemia［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（8）：1047-1050.

［10］Breecia M，Biomdo F，Latagliata R，et al.Identification of risk factors in atypical chronic myeloid leukemia［J］.Haematologica，2006，91（11）：1566-1568.

（收稿：2014-02-20 修回：2014-06-04）

浙江省舟山市普陀区人民医院血液科（舟山 316100）

徐志，Tel：13515809755；E-mail：xuzhizhouwenping@sina.com