晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展

王鹏1,2申文婕2郭其森2

作者单位： 250062 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院1

250062 山东省肿瘤医院内科内二病区2

【关键词】非小细胞肺癌，晚期；靶向治疗；研究进展；综述文献

近年来肺癌发病率呈增长趋势，成为威胁人类健康的一大杀手。肺癌占全球恶性肿瘤发病率的12.7%，病死率占18.2%，均高居首位[1-3]。肺癌中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)比例占87.05%[4],每年全球有超过一百万人死于此病[5]。因该病被确诊时相当一部分(约80%)为晚期阶段。化疗仍是主要的治疗方法，以缓解和改善患者的生活质量为主要终点，但是到目前为止姑息性化疗的中位生存期不超过1年，多种细胞毒性药物的组合化疗也并没有提高疗效[6]。随着肿瘤生物学及肿瘤发展机制研究的不断深入，人们已经可以利用分子靶向治疗，阻断失调的信号转导途径及代谢过程，达到抑制癌细胞生长[7-8]。

在晚期NSCLC治疗上，针对血管内皮生因子(vascular endothelial growth factor receptor, VGFR)或表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号转导通路的靶向药物已得到临床验证，目前上市药物有贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼等[9]。最新的靶向治疗药物能干预其它失调的关键信号转导通路和分子机制，如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，RAS、BRAF、MAPK等基因，以及MET激酶、MEK1/2双重特异性激酶或EML4-ALK等,它们均已被确定为潜在的靶点。以下就目前晚期NSCLC最新靶向药物研究做一综述。

一、以传统EGFR为靶点的最新靶向药物

EGFR是表皮生长因子信号转导和细胞增殖的受体，是原癌基因c-erbB1的表达产物，其过表达可引发肿瘤。NSCLC中EGFR表达可达39%～79%[10]，针对EGFR的靶向药物是治疗NSCLC的研究热点。

1. 阿法替尼(BIBW 2992): 不可逆性ErbB家族阻滞剂。BIBW 2992是目前被研究最广泛的第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal gronth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)。在前期的试验已经证实它对EGFR野生型及突变型均有抑制作用，对EGFR T790M也有一定的积极作用[11]。2013年美国临床肿瘤学大会(ASCO)上报告了一项LUX-Lung6试验：BIBW 2992疗效和安全性在中国患者中获得证实，该试验将BIBW 2992与化疗(顺铂/吉西他滨)作为一线治疗用于伴有EGFR突变的晚期和转移性NSCLC的疗效和安全性进行了评估，结果显示，BIBW 2992治疗组PFS 11.0个月，化疗组为5.6个月。在治疗结束后1年，将近47%接受 BIBW 2992治疗的患者仍处于无进展生存状态，而化疗组仅为2%。多项试验证实，阿法替尼作为一线治疗方案应用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC可带来具有临床意义的无进展生存期的改善。试验中，与阿法替尼有关最常见的3级不良事件是皮疹(14.2%)、腹泻(5.4%)、口腔炎或黏膜炎(5.4%)，均为可控、可逆性反应。

2. 达克替尼(Dacomitinib)： 别名PF-00299804，它通过共价结合至受体酪氨酸激酶结构域，并阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，从而抑制下游信号传导，导致肿瘤生长抑制及凋亡。在临床前期的一些研究，如Ⅰ期研究，针对NSCLC患者中EGFR/HER2 基因突变及KRAS野生型患者，每天45 mg口服及异种移植模型等研究均证实Dacomitinib对EGFR T790M和HER2的突变细胞株有积极的抑制作用[12-13]。Ⅱ期研究随机在NSCLC经过化疗及特罗凯靶向治疗后疾病进展人群中进行[14]，结果显示62例可被评价的患者中，3例达部分缓解(partial remission, PR)，35名疾病稳定时间超过6周。由于该药物显示出有效性及安全性，在一项随机的Ⅱ期研究入组188例经过细胞毒性化学治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者中，一组给予Dacomtinib、一组给予特罗凯[15]。试验证明：同特罗凯相比，Dacomtinib产生一个更长的中位无病生存期(12.4周vs. 8.3周)。Dacomtinib也正在被评估用于一线治疗，另一项Ⅱ期研究正在进行，入组人群为EGFR突变并有轻度吸烟史或腺癌的患者[16]。34/46有评估价值的患者经过Dacomitinib治疗后疗效达PR，平均中位无疾病进展时间为17个月。 Dacomtinib治疗HER2晚期NSCLC初步数据显示有效，并计划在EGFR突变患者中进一步开展研究，入组仍在继续。然而，最新的实验数据显示dacomitinib在显著改善PFS及延长OS方面的有效性还有待进一步论证。一项Ⅲ期研究ARCHER 1050正在进行当中，该项研究在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中开展，将dacomitinib与吉非替尼进行比对，研究主要终点是PFS，数据预计将于2015年获得。

3. AZD9291： EGFR T790M 特异性抑制剂。AZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂，是专门针对EGFR阳性突变和T790M耐药突变，它隶属于第三代EGFR洛氨酸激酶抑制剂家族。该药一个非常大的特点是其对T790M突变有较好的作用，同时对EGFR野生型几乎没有作用，因此，该药的皮疹发生率比较低，副作用较小。Ⅰ期临床实验证实使用AZD9291的26例患者中有12例(46%)局部肿瘤缩小。12例患者均有T790M突变，治疗对其中7例(58%)有效，其他患者病情稳定。目前针对AZD9291剂量用法的试验正在积极进行中，期待将来Ⅱ期实验的结果[17]。

4. 卢瑟替尼(CO-1686)： CO-1686是由Clovis公司生产的一个含有共价键的不可逆小分子物质，它能够特异性的抑制EGFR突变，对EGFR野生型抑制作用微弱，典型的不良反应为高血糖(3级，19%)，皮疹等副反应较少。2015年欧洲肺部大会(ELCC)会议报道了CO-1686用于 EGFR突变型晚期NSCLC患者Ⅰ/Ⅱ期研究的Ⅰ期部分结果，该研究纳入了既往使用EGFR TKI治疗过的复发EGFR突变型的患者，其中75%患者直接来自于TKI的耐药进展。结果显示，不同剂量水平的CO-1686治疗确诊的T790M+患者，总缓解率达到64%；即使对于T790M状态未明的患者，缓解率仍超过50%；T790M+患者的中位无进展生存期超过6个月。CO-1686注册研究TIGER系列临床试验在近几年内将陆续开展，期待为个体化治疗提供更多依据。

二、新型抑制血管生长的靶向药物

尼达尼布(Ninteddanib)：尼达尼布是一种新型的三联血管激酶抑制剂，2013年ASCO公布的比较尼达尼布联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛应用于一线治疗后的局部晚期和转移性NSCLC患者的结果。研究表明：尼达尼布联合多西他赛可使NSCLC腺癌患者的总生存期相较安慰剂联合多西他赛治疗组延长2.3个月(分别为12.6个月和10.3个月)。该试验的主要终点是接受二线治疗的NSCLC患者的PFS。尼达尼布与多西他赛联合治疗组的PFS为3.4个月，安慰剂组为2.7个月。试验中最常见的不良反应为胃肠道及转氨酶升高，可耐受。该试验是多年以来，首个接受二线治疗的NSCLC患者在总生存期方面出现延长，也是首次观察到抗血管生长治疗为初始化疗失败的NSCLC患者提供切实的受益[18]。

三、针对新型单靶点的靶向药物

1. Tivantinib：是c-MET的非ATP竞争性小分子抑制剂，可抑制c-MET的自磷酸化，抑制肿瘤细胞的过表达[19]。Tivantinib针对NSCLC的Ⅱ期临床试验[20]共入组167例患者，实验组84例，其中54%为腺癌，7%存在EGFR突变，12%存在KRAS突变。对照组83例，其中64%为腺癌，13%存在EGFR突变，6%存在KRAS突变。实验组给予Tivantinib 360 mg口服bid q28 d +特罗凯150 mg口服qd，对照组予特罗凯150 mg口服qd+安慰剂，对照组患者在疾病进展之后接受特罗凯加Tivantinib治疗。结果显示：实验组PFS 3.8个月，对照组PFS 2.3个月(P=0.24)。OS分别为8.3个月和6.7个月(P=0.49)。在非鳞癌患者中，PFS分别为4.2个月和2.3个月(P=0.11)。总生存期分别为10.0个月和6.9个月(P=0.20)。该试验结果表明Tivantinib治疗晚期NSCLC有效，延长了患者无疾病进展生存期和中位生存期，尤其对非鳞癌、EGFR野生型、KRAS突变阳性的晚期NSCLC患者适用。

一项Ⅲ期临床试验采用，Tivantinib联合厄洛替尼(n=84)与厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC[21]，初步结果显示，联合组PFS为16.1周，单药组PFS为9.7，P<0.05；患者的OS有待进一步大样本实验数据。

2. 艾乐替尼(Alectinib)：它是第二代ALK抑制剂，具有高度选择性，只针对ALK靶点，且抑制作用更强。2014年Lancet Oncology报道了Alectinib的Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果，Ⅰ期入组24名患者，将300 mg bid推荐为Ⅱ期的建议剂量；Ⅱ期临床研究入组46例患者，其中2例获得完全缓解(complete remission, CR)，41例部分缓解(partial remission, PR)，总有效率(overall response rate, ORR)率达到93.5%。目前Alectinib更多针对晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究正在进行，期待获得有意义的结论。

3. 司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)：两者均为KRAS信号传导通路下游MEK1/2抑制剂。2012、2013年ASCO会议均报道了关于Selumetinib的两项Ⅱ期临床研究，这两项研究分别显示，对于KRAS突变的患者，Selumetinib联合多西多赛疗效优于多西他赛单药；KRAS突变的患者使用Selumetinib单药也有一定的疗效。

同Selumetinib一样， Trametinib也尚处于早期临床研究阶段。2013年ASCO报道的两项Ⅰ期研究显示，无论对于KRAS野生型或者突变型的患者，Trametinib联合培美曲塞或多西他赛均有较好的疗效，值得进行进一步的研究。然而， 2013年ASCO报道的另一项研究却显示，在KRAS突变的患者中，Trametinib有一定的作用，但并不优于标准化疗，并且安全性不佳。有关上述MEK1/2抑制剂仍需进一步临床研究，并有待大样本数据资料的支持。

4. 达拉菲尼(Dabrafenib)： 针对BRAF突变的抑制剂。BRAF是RAS/RAF/MEK /MAPK等通路的重要转导因子，参与调控细胞生长、分化和凋亡等。BRAF突变最常见的类型为BRAF V600E突变。一项关于Dabrafenib在BRAF V600E突变的NSCLC患者中的Ⅱ期研究在2013年ASCO会议被报道，该研究显示，对于经过一次或多次化疗后的BRAF V600E突变的NSCLC患者，客观缓解率可达40%。

四、针对新型多靶点的靶向药物

1. 克唑替尼(Crizotinib)：是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂,可特异性靶向抑制ALK激酶,也可抑制c-MET和ROS1等信号通路。Crizotinib作为C-MET、ALK及ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂可能成为进展期非小细胞肺癌的有效治疗药物。目前该药已获准用于局部进展期和转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者的治疗。在第46届ASCO会议上，公布了一组克里唑替尼Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果[22]。试验以FISH来检测具有EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，筛选出82位，口服克里唑替尼250 mg bid，实验结果48例获PR或CR，缓解持续时间约10个月，27例患者SD，8周DCR为88.5%，约70%的患者半年内无疾病进展。Camidge等[23]进行的扩大样本实验再次证实了Crizotinib对晚期NSCLC治疗的有效性。与此同时，Crizotinib对ROS1突变阳性进展期NSCLC具有抗肿瘤活性，通过荧光原位杂交法筛选出ROS1阳性转移的NSCLC患者，给予Crizotinib 250 mg bid。实验入组15例患者，12名患者目前仍在治疗中，对其中14例患者疗效评价，ORR 57.1%，疾病控制率 (DCR) 79%，治疗的中位时间为25.7周。目前针对克唑替尼Met抑制机制的Ⅰ/Ⅱ期临床研究PROFILE1002正在进行，结果尚在期待中。

Crizotinib的不良反应主要为Ⅰ/Ⅱ级，如轻微的视力障碍，一过性的谷草/谷丙转氨酶升高，腹泻，外周性水肿，恶心呕吐，碱性磷酸酶升高，中性粒细胞减少和窦性心动过缓等。

2. 卡博替尼(Cabozantinib)： Cabozantinib是一种多靶点抑制剂，对VEGFR2、MET等靶点有抑制作用[24]。CabozantinibⅠb期临床试验显示其与厄洛替尼联合使用具有较好的安全性及耐受性[25]。Cabozantinib Ⅱ期临床试验显示在NSCLC患者中ORR达到40%,其中13%的患者达到PR，针对存在EGFR和KRAS突变的NSCLC患者均达到了PR或SD。由于该研究样本量太少，不足以得出令人信服的结论，但仍提示Cabozantinib可能是NSCLC靶向治疗领域中一种非常重要的靶向药物[26]。

五、针对肺癌的新型单克隆抗体

1. 高铁肌红蛋白(MetMb)： MetMb是美国Genentech 与Roche 公司联合研发的抗c-MET单克隆抗体。作用机制是阻止HGF与c-MET的结合及c-MET二聚体化，抑制肿瘤生长。Ⅰ期临床试验已显示出较好的安全性和耐受性。MetMAb的Ⅱ期临床研究(OAM4558g)入组了133例二、三线晚期NSCLC患者，均等随机分配入组，试验组给予MetMAb联合厄洛替尼，对照组给予厄洛替尼联合安慰剂治疗，主要终点为ITT人群的PFS及Met表达阳性患者的PFS。结果显示，在ITT人群中，试验组和对照组的PFS和OS均没有明显的差异。然而，在Met表达阳性的患者中，MetMAb组患者的PFS和OS较安慰剂组均有显著的延长(PFS：HR=0.53，P=0.042; OS:HR=0.31，P=0.002)。随后，在c-Met表达阳性患者中进行的Ⅲ期研究(OAM4971g)却在今年3月份宣告失败，MetMAb联合厄洛替尼较对照组没有提高晚期NSCLC患者的生存。有专家认为该研究如果在EGFR突变的患者中进行，可能会得到阳性的结果；也有专家质疑Met表达阳性的界定标准。MetMb治疗晚期NSCLC还需更多临床试验的研究。

2. Rilotumumab： Rilotumumab的Ⅰ期临床试验[27]显示其与抗血管生成药物联用对晚期NSCLC患者具有较好的安全性及耐受性。Jun等[28]研究发现该单克隆抗体可增强多西紫杉醇在肿瘤细胞中的抗生长及抗增殖效应，目前关于Rilotumumab 联合厄洛替尼应用于晚期NSCLC的临床试验正在进行，结果尚在期待中。

3. Ficlatuzumab：FiclatuzumabⅠ期及Ⅱ期临床试验均显示较好的临床应用前景，Ⅱ期临床试验共入组未经EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者188例，未做EGFR突变检测，其中试验组接受吉非替尼+Ficlatuzumab 治疗，对照组采用安慰剂+吉非替尼。结果显示：总体客观缓解率分别为43%和40%，PFS分别为5.6个月和4.7个月[29]。接受联合药物治疗的患者表现出较好的客观缓解率和较长的无病生存时间，但差异无统计学意义。但是亚组分析显示联合给药对低MET表达的患者有效率较高，特别是对EGFR存在激活突变及低MET表达者共存的患者其PFS获益较大，提示Ficlatuzumab 可能有延长这类人群对EGFR TKI耐药时间的作用，但由于样本量太小无法得出可靠的结论，还需要进一步研究。

此外，T细胞活化在肺癌治疗中也显示出一定的疗效，抗CTLA-4抑制剂和抗PD-1抑制剂均表现出了针对淋巴T细胞的作用，主要是调动机体淋巴细胞来抗击癌细胞。而抗PD-L1抑制剂则是针对肿瘤细胞来发挥作用的。因此，未来发展策略有可能是把抗PD-1抑制剂与抗PD-L1抑制剂结合起来，增加敏感性。

随着分子靶向药物研究的不断发展，基于分子标记物的个体化治疗已成为NSCLC治疗的新方向。分子靶向药物以其较低的不良反应为NSCLC的治疗开辟了新途径，然而，不可否认，我们对肿瘤生物学的认识还远远不够。因此，掌握靶向药物分子学基础，选择正确的靶点无疑会成为靶向药物研究的切入点；而筛选可能的受益人群，为特定的患者选择合适的药物以及寻求分子靶向药物与化疗药物的最优化组合，已成为分子靶向抗肿瘤领域的探索热点。相信随着分子靶向药物以及个体化治疗的深入发展，会有越来越多患者从中获益，同时，也将为抗肿瘤治疗开启一个崭新的时代。

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(本文编辑：黄红稷)

王鹏，申文婕，郭其森. 晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(3)： 380-383.

·综述·

收稿日期：(2014-08-27)

文献标识码：中图法分类号： R734.2，R563 A

通讯作者：郭其森，Email: gwoqs369@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.031