视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗进展

刘卫



·抗血管内皮生长因子专题·

视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗进展

刘卫

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO) 是仅次于糖尿病视网膜病变的第二大常见视网膜血管性疾病，黄斑水肿是其常见的并发症，也是RVO患者视力下降的主要原因。视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)发病后，1年黄斑水肿发生率为5%～15%[1]；视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion ,CRVO)发病2～25个月内，非缺血性CRVO黄斑水肿发生率约为30%, 缺血性CRVO黄斑水肿发生率高达75%[2]。黄斑水肿的病理机制是由于静脉阻塞导致视网膜内屏障破坏，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)上调，视网膜内毛细血管渗漏导致液体积聚于视网膜外丛状层形成黄斑区囊样水肿。长期黄斑水肿导致黄斑区结构破坏，最终形成不可逆转的视力损伤。CRVO黄斑水肿未经治疗12个月仅有6%患者视力提高>3行，3年后患者视力较基线下降1行[3]；BRVO黄斑水肿尽管预后相对较好，但是随访3年最终视力较基线也仅提高0.23行[4]。

1 RVO的治疗方法及疗效评价

1.1 激光治疗 视网膜中央静脉阻塞研究小组(Central Retinal Vein Occlusion Study, CVOS)对156例黄斑水肿患者进行随机对照临床研究(randomized controlled trial，RCT)，比较了黄斑区格栅激光治疗组(77眼)和未治疗组(78眼)随访3年的视力预后，结果显示，末次随访时治疗组和未治疗组的平均视力无明显差异，荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)显示黄斑区渗漏明显减轻[3]。基于CVOS研究，不推荐将格栅激光用于治疗CRVO相关性黄斑水肿。和CRVO不同，视网膜分支静脉阻塞研究小组(Branch Retinal Vein Occlusion Study, BVOS)RCT结果表明，对黄斑区毛细血管渗漏区域进行格栅激光可使患者从中获益[4]。因此，过去30年格栅激光一直是BRVO性黄斑水肿的标准治疗。BVOS推荐激光治疗应在发病3～6个月后在FFA指导下进行，激光时应避开浓密出血区域及侧支循环血管。尽管如此，相当一部分患者激光后最终视力仍然较差。此外，激光不可避免对黄斑区有不同程度损伤，治疗后视力提高受到明显限制，而且激光对于黄斑水肿病程较长及视力<0.1的患者效果差。

1.2 抗血管生成药物治疗 近年来抗血管生成药物成为治疗RVO黄斑水肿的新方法。有研究[5-6]证实，静脉阻塞造成视网膜缺血、缺氧，眼内液中VEGF浓度明显上调，且VEGF浓度与黄斑水肿的严重程度呈正相关。VEGF在RVO黄斑水肿中的重要作用成为抗VEGF治疗的理论依据。VEGF异常升高破坏血-视网膜屏障，刺激血管内皮细胞生长，促进血管渗漏，并加重黄斑水肿的发生和发展。近年来大量RCT已经证实，抗VEGF是RVO黄斑水肿的有效治疗手段。目前玻璃体腔注射抗VEGF药物，包括雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普和康柏西普。

雷珠单抗(ranibizumab，商品名Lucentis) 是分子量为48 000的重组人源化单克隆免疫球蛋白G1(immunoglobin G1，IgG1)抗体片段，能特异性与所有生物活性VEGF-A受体结合，抑制VEGF-A和血管内皮细胞上的VEGF受体1(VEGF receptor-1，VEGFR-1)和 VEGFR-2结合。雷珠单抗治疗RVO黄斑水肿的安全性和有效性已经得到RCT证实。其中BRAVO[7]和CRUISE[8]是2个最重要的多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究。试验中入组的黄斑水肿患者随机分为雷珠单抗0.3 mg组、雷珠单抗0.5 mg组和假注射组，最初6个月每月注射1次，随后6个月2个治疗组采取按需注射治疗模式，假注射组亦改为按需注射雷珠单抗0.5 mg(延迟治疗)。结果显示，雷珠单抗治疗组在最初6个月视力持续提高，其中0.5 mg治疗组较治疗前分别提高18.3个字母(BRAVO)和14.9个字母(CRUISE)，明显高于假注射组的7.3个字母(BRAVO)和0.8个字母(CRUISE)；与之相对应，治疗后黄斑区视网膜厚度较治疗前明显改善。研究还发现，延迟治疗组在12个月随访时视力也明显提高，较6个月随访时分别提高4.8个字母(BRAVO)和6.5个字母(CRUISE)。研究结果说明，对于RVO黄斑水肿尽早治疗可避免黄斑区结构的永久性破坏，促进其恢复，视力预后较好。即使延迟，补救治疗仍然可以让患者获益，但较及时治疗组获益少。基于这2个重要研究，雷珠单抗0.5 mg (Lucentis)于2012年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗RVO黄斑水肿。HORIZON 研究是对于CRUISE和BRAVO研究患者的12个月扩展性研究，结果进一步证实了雷珠单抗治疗CRVO黄斑水肿的安全性和有效性。为了研究每月1次的治疗模式是否优于按需治疗，最近的SHORE研究对RVO黄斑水肿经过6次负荷治疗后，按需治疗组和继续每月1次注射组进行长达15个月的随访比较，结果表明按需治疗组和每月1次治疗组视力预后和黄斑水肿的消退并无明显差异，也进一步证实了雷珠单抗治疗RVO黄斑水肿的长期安全性和有效性[9]。

贝伐单抗(bevacizumab ，商品名Avastin)是全长的重组人源化单克隆IgG抗体，同时包括了Fc和Fab区域，是一种结合VEGF-A所有亚型的单克隆抗体，主要用于治疗转移性结、直肠癌，目前仍未获批准应用于眼内玻璃体腔注射治疗。尽管如此，由于其价廉，贝伐单抗仍然被广泛应用于治疗包括RVO黄斑水肿在内的黄斑疾病。临床数据[10-13]表明，贝伐单抗同样可以提高黄斑水肿患者的视力，改善黄斑水肿。然而，目前尚需要进一步随机、对照、长期的临床数据来进一步证实其安全性和有效性。

阿柏西普(aflibercept，商品名Eylea)是分子量为115 000的受体融合蛋白，包含人VEGFR-1的第二区域和VEGFR-2的第三区域，对VEGF具有更强的亲和力。在COPERNICUS试验中，阿柏西普2 mg治疗12个月同样可使CRVO患者视力提高16.2个字母，其中视力提高超过3行的患者达55.3%[14]。阿柏西普于2012年被美国FDA批准用于治疗CRVO黄斑水肿。VIBRANT研究针对阿柏西普和格栅激光治疗BRVO黄斑水肿进行了为期6个月的研究，发现阿柏西普2 mg每月1次玻璃体腔注射可使患者平均视力提高17个字母，其中52.7%患者视力提高>15个字母，均优于格栅激光(为6.9个字母，26.7%)[15]。康柏西普(conbercept, 商品名朗沐)是我国自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白，分子量为142 000。康柏西普区别于其他抗VEGF药物的特点是，它可以在阻断VEGF-A所有亚型的同时，也阻断了VEGF-B、VEGF-C及胎盘生长因子[16]。雷珠单抗和贝伐单抗只能阻断VEGF-A的所有亚型，而阿柏西普则阻断VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子。与其他抗VEGF药物相似，康柏西普能改善并维持湿性年龄相关性黄斑变性患者的视力，其有效性和安全性已经得到AURORA、PHOENIX等临床试验[17-18]证实。最近国内有报道[19]显示，康柏西普治疗能够有效改善RVO黄斑水肿，但其有效性及安全性尚有待于长期、大规模、随机、多中心临床数据的进一步证实。

1.3 皮质类固醇激素 和糖尿病黄斑水肿相似，RVO黄斑水肿不仅与VEGF表达增强有关，而且与炎症关系密切。皮质类固醇激素(以下简称激素)用于治疗RVO黄斑水肿正是基于激素不仅能够抑制VEGF表达，还通过抗炎作用达到治疗目的。目前用于治疗的激素类药物包括曲安奈德(triamcinolone)和地塞米松缓释植入物(OZURDEX)。

曲安奈德：可减少视网膜毛细血管渗漏，抑制VEGF表达及其代谢径路。SCORE-CRVO研究[20]结果表明，曲安奈德玻璃体腔注射可有效改善CRVO黄斑水肿患者黄斑区的结构和功能。曲安奈德1 mg和4 mg剂量在疗效上无明显差异，但1 mg剂量在1年中青光眼和白内障的发病率较4 mg明显降低。SCORE-BRVO 结果表明，无论是1 mg还是4 mg,曲安奈德治疗12个月的疗效与传统激光治疗相比无显著差异，但4 mg剂量存在较高的青光眼和白内障并发症。激光治疗仍然是目前BRVO黄斑水肿的重要治疗方法[21]。值得提醒的是，由于曲安奈德眼部注射仍是标签外用药, 临床应用时应选择合适的适应证，高度重视其眼部并发症。

地塞米松缓释植入物：包含地塞米松0.7 mg, 可持续生物降解。GENEVA研究[22]证实了地塞米松缓释植入物治疗RVO黄斑水肿的有效性，与曲安奈德相比，其白内障和高眼压的发生率更低。地塞米松缓释植入物是目前唯一获得美国FDA和欧盟批准用于治疗RVO黄斑水肿的激素类药物。

2 讨论

RVO的发生与高血压、动脉硬化、糖尿病、高血脂等全身性心血管疾病关系密切，此外，炎症、青光眼、自身免疫性疾病等也是RVO的高危因素[23-24]。作为眼科医师，不应仅仅局限于眼部治疗而忽略患者的全身情况。对于年轻的RVO患者(特别是儿童)，或双眼同时发病，或FFA显示血管壁着染渗漏等典型炎症表现，应积极寻找病因。对于发现有明确病因的患者，应在病因治疗基础上给予进一步眼部治疗。笔者曾经碰到1例13岁女童，右眼视力下降数月，眼底静脉迂曲，视网膜广泛火焰状出血伴大量渗出，外院诊断为右眼CRVO，转至我院拟抗VEGF治疗。患者抗核抗体异常增高，经免疫科检查确诊为系统性红斑狼疮。另1例36岁男性右眼RVO患者，FFA显示血管壁着染、渗漏，结核菌素试验强阳性，最终确诊为肺结核伴眼部结核，需接受抗结核治疗。

临床数据显示，抗VEGF药物治疗后12个月，患者视力提高至少2～3行，疗效明显优于激素类药物，是目前治疗RVO黄斑水肿的首选药物。其中，雷珠单抗和阿柏西普的安全性和有效性已经得到RCT证实并获得FDA和欧盟批准正式应用于临床。尽管大量的临床经验和短期临床试验数据提示，贝伐单抗对于RVO黄斑水肿同样有效，但贝伐单抗未获批准作为眼部药物，玻璃体腔注射具有潜在眼部及全身风险，其有效性和安全性尚需要长期多中心RCT进一步证实。目前，贝伐单抗对于RVO黄斑水肿的治疗仍是标签外用药。康柏西普相比其他抗VEGF药物具有较长的半衰期，这在理论上意味着有更加持久的疗效和较低的注射频次。目前关于康柏西普治疗RVO的多中心临床研究正在展开，其疗效和安全性需要进一步的探讨和客观评价。

包括SHORE在内的研究结果表明，在最初6个月，每月1次给药模式可使患者视力逐步提高至最好，随后无论是按需给药(pro re nata, PRN)或每月1次给药模式均只能维持视力，且两者之间无明显差异。因此，最初6次的负荷期治疗，随后的按需治疗模式(即6+PRN)是目前推荐抗VEGF治疗RVO的最佳给药模式。这意味着每位RVO患者都必须接受至少6次治疗，12个月中需要接受的平均治疗次数分别为雷珠单抗8.9次、阿柏西普8.5次、贝伐单抗8次。如此反复玻璃体腔注射不但给患者带来潜在眼内炎的风险，同时也带来沉重的经济负担。结合国内实际情况，目前临床多采用与湿性年龄相关性黄斑变性相似的3+PRN或1+PRN给药模式，但这2种治疗模式的疗效及合理性有待进一步探索。对于BRVO, 格栅激光目前更多作为抗VEGF治疗的挽救性治疗或联合治疗手段。最近有学者[25]报道，激光联合贝伐单抗可减少治疗次数，疗效优于贝伐单抗单一治疗。笔者经验发现，对于FFA显示黄斑区明显渗漏的RVO患者在给予雷珠单抗注射后联合局灶格栅激光治疗，可促使水肿消退，减少复发和给药次数，但尚缺乏大规模临床数据的证实。目前已有包括BRIGHTER在内的4个注册相关临床试验正在进行中。

激素类药物治疗尽管明显改善黄斑水肿，但12个月随访时患者视力仅保持稳定或轻度提高(GENEVA: 约+2个字母)，视力提高幅度明显低于抗VEGF治疗；而激素类药物导致的眼压升高及并发性白内障等眼部并发症使其应用受到极大限制，也是影响预后的重要因素。根据笔者的经验，如果玻璃体腔注射曲安奈德3次以上，白内障的发生率高达95%～100%。尽管如此，激素类药物在眼内维持作用时间较长，所需注射次数少(12个月仅需1.8～2次注射)，可避免反复注射带来的眼内炎等注射相关并发症仍是其优势。此外，对于炎症相关的RVO患者，激素治疗能有效控制炎症，消除黄斑水肿，是合理的选择。

3 展望

玻璃体腔注射抗VEGF药物和激素类药物是目前治疗RVO黄斑水肿的主要方法，抗VEGF治疗仍是治疗的首选，但需多次反复注射。激素类药物虽然注射次数少，但白内障和继发青光眼的并发症使其应用受到极大限制。此外，目前的临床试验数据多为12个月内的短期结果，尚需长期、多中心、随机临床试验结果。联合治疗是否优于单一治疗，如何联合等问题均有待于进一步研究和探索。

[ 1 ] Rogers SL, McIntosh RL, Lim L, et al. Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review[J]. Ophthalmology, 2010,117(6):1094-1101.

[ 2 ] McIntosh RL, Rogers SL, Lim L, et al. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review[J]. Ophthalmology, 2010,117(6):1113-1123.

[ 3 ] Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion. The Central Vein Occlusion Study Group M report[J]. Ophthalmology, 1995,102(10):1425-1433.

[ 4 ] Argon laser photocoagulation for macular edema in branch vein occlusion. The Branch Vein Occlusion Study Group[J]. Am J Ophthalmol, 1984，98(3):271-282.

[ 5 ] Campochiaro PA, Hafiz G, Shah SM, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: implication of VEGF as a critical stimulator[J]. Mol Ther, 2008,16(4):791-799.

[ 6 ] Noma H, Funatsu H, Harino S, et al. Vitreous inflammatory factors in macular edema with central retinal vein occlusion[J]. Jpn J Ophthalmol, 2011,55(3): 248-255.

[ 7 ] Campochiaro PA, Heier JS, Feiner L, et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase Ⅲ study[J]. Ophthalmology, 2010,117(6):1102-1112.

[ 8 ] Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, et al, Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase Ⅲ study[J]. Ophthalmology, 2010, 117(6):1124-1133.

[ 9 ] Campochiaro PA, Wykoff CC, Singer M, et al. Monthly versus as-needed ranibizumab injections in patients with retinal vein occlusion: the SHORE study[J]. Ophthalmology, 2014,121(12):2432-2442.

[10] Moradian S, Faghihi H, Sadeghi B, et al. Intravitreal bevacizumab vs. sham treatment in acute branch retinal vein occlusion with macular edema: results at 3 months (Report 1)[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011, 249(2):193-200.

[11] Russo V, Barone A, Conte E, et al. Bevacizumab compared with macular laser grid photocoagulation for cystoid macular edema in branch retinal vein occlusion[J]. Retina, 2009, 29(4):511-515.

[12] Epstein DL, Algvere PV, Von Wendt G, et al. Benefit from bevacizumab for macular edema in central retinal vein occlusion: twelve-month results of a prospective, randomized study[J]. Ophthalmology, 2012, 119(12): 2587-2591.

[13] Epstein DL, Algvere PV, von Wendt G, et al. Bevacizumab for macular edema in central retinal vein occlusion: a prospective, randomized, double-masked clinical study[J]. Ophthalmology, 2012, 119(6): 1184-1189.

[14] Brown DM, Heier JS, Clark WL, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study[J]. Am J Ophthalmol, 2013, 155(3): 429-437.

[15] Campochiaro PA, Clark WL, Boyer DS，et al. Intravitreal aflibercept for macular edema following branch retinal vein occlusion: the 24-week results of the VIBRANT study[J]. Ophthalmology, 2015,122(3):538-544.

[16] Lu X, Sun X. Profile of conbercept in the treatment of neovascular age-related macular degeneration[J]. Drug Des DevelTher, 2015,9:2311-2320.

[17] Zhang M, Zhang J, Yan M, et al. A phase 1 study of KH902, a vascular endothelial growth factor receptor decoy, for exudative age-related macular degeneration[J]. Ophthalmology,2011,118(4):672-678.

[18] Li X, Xu G, Wang Y, et al. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration: results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study[J]. Ophthalmology, 2014,121(9):1740-1747.

[19] 毕燃, 贾彩华,于越, 等. 康柏西普治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿的临床观察[J]. 赤峰学院学报(自然科学版), 2014, 30(12): 71-73.

[20] Ip MS, Scott IU, VanVeldhuisen PC, et al. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) Study report 5[J]. Arch Ophthalmol,2009, 127(9): 1101-1114.

[21] Scott IU, Ip MS, VanVeldhuisen PC, et al. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) Study report 6[J]. Arch Ophthalmol, 2009, 127(9): 1115-1128.

[22] Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve-month study results[J]. Ophthalmology, 2011,118 (12): 2453-2460.

[23] Kolar P. Risk factors for central and branch retinal vein occlusion: a meta-analysis of published clinical data[J]. J Ophthalmol, 2014:724780.

[24] Hayreh SS, Zimmerman MB, Beri M et al. Intraocular pressure abnormalities associated with central and hemicentral retinal vein occlusion[J]. Ophthalmology, 2004,111(1):133-141.

[25] Donati S, Barosi P, Bianchi M, et al. Combined intravitreal bevacizumab and grid laser photocoagulation for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion[J]. Eur J Ophthalmol, 2012,22(4):607-614.

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

刘卫(Email: bfgf14@aliyun.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.004

2015-04-22)