抗血管内皮生长因子药物治疗息肉样脉络膜血管病变的进展

黎蕾



·抗血管内皮生长因子专题·

抗血管内皮生长因子药物治疗息肉样脉络膜血管病变的进展

黎蕾

1 概述

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)目前被认为是新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)的一种亚型或是一种独立的疾病，是以脉络膜异常分枝状血管网(branching vascular network, BVN)末端息肉样扩张灶(polyps)为特征的。PCV病灶(polyps + BVN)可见于视盘旁、黄斑区，甚至眼底周边部；眼底检查呈视网膜下橘红色结节；吲哚青绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)可以更好地显示。PCV好发于亚洲人群，可导致反复发生的黄斑区浆液性或出血性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)脱离(pigment epithelial detachment, PED)或神经上皮脱离、视网膜下渗出、视网膜下出血，最终发生脉络膜视网膜萎缩，伴或不伴纤维瘢痕形成，中心视力丧失。

少数PCV患者无症状，在检查时偶然发现；多数表现为急性或慢性进行性视力障碍。急性视力障碍常继发于polyps的自发破裂，引起黄斑区视网膜下出血，出现中心暗点，甚至玻璃体积血，导致视力丧失。慢性进行性视力障碍常由于视网膜下积液和渗出，引起视力受损和视物变形。对PCV自然病程的研究发现，一部分病例预后较好，另一部分病例表现为不可逆性视力障碍。鉴于PCV总体预后较差，应该对有症状的患者进行积极干预。

2 热激光光凝

热激光光凝可用于治疗黄斑中心凹外的PCV病灶。治疗整个PCV病灶与仅治疗polyps相比，前者复发和持续渗出率较低。但单纯热激光光凝往往不足以控制病情的发展。改良的针对滋养血管的热激光光凝和采用810 nm波长激光、ICGA介导的光栓疗法在小样本非对照的病例系列中显示疗效提高。

3 光动力疗法

对于黄斑中心凹下和中心凹旁的PCV病灶，ICGA指导下的光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是较热激光为好的选择，能够大大降低对治疗部位视网膜的损伤。但是由于病灶的持续或复发，常需要重复治疗。多数研究[1-9]显示，PDT治疗PCV的短期和中期疗效较好，81%～100%视力稳定或提高，73%～99%眼polyps消退，但是BVN持续存在。有报道[2]显示，3年和5年的长期随访观察后出现平均视力下降，原因是polyps复发和BVN扩大。PDT治疗后的复发率：1年为2.4%～15.8%[3，10-11]，2年为35.7%～64%[2，10]，3年为59.7%～77%[10，12]，5年为78.6%[13]。PDT治疗PCV的并发症主要是出血、RPE撕裂、继发性脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)。视网膜下出血是最常见的并发症，发生率为8.3%～30.8%[4，14-15]。Hirami等[14]报道，89例(91眼)PCV行PDT治疗，30.8%眼发生视网膜下出血，其中78.6%眼自行吸收；21.4%眼发生玻璃体积血，其中7.1%眼需行玻璃体切除术。在多数报道中，PDT采用治疗AMD的标准参数。由于标准参数PDT对治疗区域周围脉络膜毛细血管可能产生不良反应，因此不同的PDT技术，包括低激光流量PDT应运而生。

4 抗血管内皮生长因子治疗

PCV眼的CNV膜标本免疫组织学研究[16]证实，血管内皮细胞和RPE细胞的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)显示高表达，PCV患者的房水中也发现VEGF水平升高[17]，这些发现支持PCV可采用抗VEGF疗法。

许多研究[18-19]发现，抗VEGF治疗能减少渗出和出血，从而提高或稳定PCV患者的视力；也有研究[20]表明，虽然视力改善，但ICGA显示脉络膜血管改变持续，尤其是BVN。PEARL研究是一项针对PCV患者的前瞻性临床试验，对12例和13例患者每月注射雷珠单抗(ranibizumab)。结果显示：6个月和12个月时，所有患者视力稳定或提高，视网膜下出血吸收，黄斑水肿和视网膜下积液吸收或改善，但仅有33%和38%患者polyps缩小，所有病例BVN持续[21-22]。

有文献[23]报道，抗VEGF治疗PCV能提高视力并维持1年，然而，长期随访视力下降；polyps完全消退1年为40%，2年为25%，BVN持续且第2年扩大[24]。

影响抗VEGF治疗PCV效果的因素有：年轻患者、基线视力较好、基线时无RPE脱离或脱离范围小、随访期无复发者视力结果较好；polyps数量少、polys区域小、非葡萄串状polyps较易消退；脉络膜血管渗透性过高病例视力结果较差[25-28]。

抗VEGF治疗PCV的并发症：视网膜下出血的发生率为8.9%，PCV病灶大的病例视网膜下出血发生率上升[29]。

应用贝伐单抗(bevacizumab)的情况类似[30-31]。Cho等[32]对PCV患者进行了应用雷珠单抗和贝伐单抗的疗效对照，结论是12个月时两者在视力提高、中心凹厚度降低、polyps消退方面差异无统计学意义。虽然两者在视力提高和中心凹厚度降低方面，治疗前后差异均有统计学意义，但是polyps消退比例分别仅为23.3%和24.2%。阿柏西普(aflibercept)[33-35]和康柏西普[36]治疗PCV的疗效已有相关报道。

5 PDT和抗VEGF联合治疗

虽然PDT治疗PCV能提高视力和使polyps消退，但鉴于复发率高和存在PDT后视网膜下出血的风险，故其并非理想的方法；另外，PCV患眼经PDT治疗后VEGF水平上调可引起继发性CNV和PCV复发。PDT联合抗VEGF注射可抑制VEGF的促血管生成活性。PCV联合治疗中，PDT的作用是针对polyps，使形成血栓；而抗VEGF是针对BVN，以减少渗出。研究还提示，PDT和抗VEGF联合治疗可能比单纯PDT治疗较少引起PDT后视网膜下出血。

许多研究证实：联合治疗较单纯抗VEGF治疗能更有效地使polyps消退，视力较好[37]；而且联合治疗组PDT治疗后早期视网膜下出血发生率低(分别为4.5%和17.7%)[38]。EVEREST研究[39]是第1个Ⅳ期、多中心、双盲、随机、对照、ICGA指导的临床试验，评价单纯PDT、PDT联合雷珠单抗与单纯雷珠单抗治疗PCV的有效性和安全性。结果证明：6个月期间，在polyps完全消退方面，单纯PDT治疗或联合雷珠单抗治疗，疗效均优于单纯雷珠单抗治疗(有效率依次为71.4%、77.8%和28.6%，P<0.01)；全部接受治疗的患者视力都提高，联合治疗组视力提高更显著。由于参加试验的患者数量限制，各组间视力变化差异没有统计学意义，联合治疗组、单纯PDT治疗组、单纯雷珠单抗治疗组的视力分别为(10.9±10.9)、(7.5±10.6)、(9.2±12.4)个字符；按照EVEREST试验重复治疗标准判断，单纯PDT治疗组或联合雷珠单抗治疗组中，患者接受雷珠单抗治疗次数少于单纯雷珠单抗治疗组；安全性与既往PDT研究和雷珠单抗研究表现的安全性一致。近年来多个研究[40-42]证实了PDT联合抗VEGF治疗PCV的长期疗效，但也有报道[43]显示，联合治疗的长期效果随着观察时间的延长而下降。

为了比较单纯PDT、单纯抗VEGF、PDT联合抗VEGF治疗PCV的效果，王静等[44]进行了一项系统评价，共纳入13项比较性临床试验。结果表明：单纯抗VEGF治疗在促进病灶消退方面不及单纯PDT或PDT联合抗VEGF治疗；联合治疗的远期(2年)视力可能优于单纯PDT治疗。

6 基于亚太专家共识的PCV诊断和治疗方案

亚太国际性视网膜疾病专家组于2010年在新加坡召开圆桌会议，讨论并发表了清楚、基于循证、实用的PCV诊断和处理指南(简称亚太专家共识)[45]。笔者参考亚太专家共识并结合自己的经验，认为PCV诊断和治疗方案如下。

活动性PCV可以是有症状的，也可以是无症状的。活动性有症状的PCV是治疗指征，活动性无症状的PCV也可以考虑治疗。具有以下临床症状、相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)或荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)表现之一，即可诊断为活动性PCV：①因PCV导致视力下降≥5个字符(ETDRS视力表检测)，或者与此相当的视力下降；②OCT显示视网膜下积液或视网膜内积液；③PED；④视网膜下出血；⑤FFA显示荧光素渗漏。对非活动性PCV只需随访观察。

活动性PCV的治疗首先看病灶部位，黄斑中心凹外PCV病灶(polyps+BVN)采用ICGA介导的热激光光凝。如果病灶大，为了减轻损伤也可以考虑PDT。中心凹下或中心凹旁PCV病灶采用PDT、抗VEGF治疗、PDT联合抗VEGF治疗。其中单纯PDT适用于单纯polyps；单纯抗VEGF治疗适用于PDT有禁忌或无法实现(病灶>5 400 μm、广泛中心凹RPE萎缩但视力较好)。联合治疗适用于：①BVN和polyps均有渗漏，②与PED相关的大量视网膜下积液，③ICGA表现介于PCV和CNV之间，④PCV和典型CNV混合病变。单纯抗VEGF注射方法：每月1次，连续3次，然后按需注射；联合治疗方法：PDT治疗后48～72 h再行抗VEGF注射，每月1次，连续3次。

初始治疗后至少随访6个月，每月检查最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA)、眼底、OCT，每3个月检查FFA、ICGA。如果稳定，医师决定继续随访计划。3个月后ICGA评估polyps未完全消退，再次行PDT或联合抗VEGF治疗；3个月后ICGA评估polyps完全消退，但FFA仍有渗漏，且临床或OCT上有病灶活动征象，再次行抗VEGF治疗。

笔者前些年开展PDT治疗PCV，治疗后近期大部分病例视力稳定或提高，polyps消退，但BVN持续；少数基线时有大量视网膜下出血的病例，PDT治疗后发生玻璃体积血，甚至需要行玻璃体视网膜手术；长期随访部分PDT病例，治疗后出血或渗出复发，视力下降。近年来又开展了抗VEGF治疗或抗VEGF和PDT联合治疗，治疗后视力较单纯PDT治疗为好，玻璃体积血的发生率大为降低，但是单纯抗VEGF治疗需要治疗的次数较多，治疗后PCV病灶的复发率较高，因此，大部分PCV病例可能需要联合治疗。有关PDT治疗的方法和具体步骤有待进一步探讨。

还需要指出的是，在临床实践中经常遇到初诊即为视网膜下大量出血的PCV病例，符合下列适应证时应及时采取手术干预：①黄斑部视网膜下出血时间较短，一般在1个月内，最好在1周内；②出血量大，使局部视网膜隆起>500 μm，FFA显示出血完全遮蔽背景荧光；③黄斑部视网膜下出血上方的视网膜神经上皮及下方的色素上皮均较健康，患眼出血前具有较好视力，而本次出血严重影响中心视力[46]。可采取玻璃体腔内注气后俯卧位，使血液离开中心凹；对于出血时间>2周者，可考虑玻璃体腔内注射组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogenemia activator，t-PA)联合注气，然后先仰卧位再俯卧位；出血量超过血管弓范围者，可考虑视网膜下注射t-PA联合玻璃体视网膜手术。经上述处理待出血好转后，再考虑PCV的进一步检查和治疗。

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(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

黎蕾(Email：drlilei@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.003

2015-03-13)