抗血管内皮生长因子药物治疗儿童视网膜疾病的进展

江晨 黄欣



·抗血管内皮生长因子专题·

抗血管内皮生长因子药物治疗儿童视网膜疾病的进展

江晨 黄欣

儿童眼球的生长、发育及稳定离不开眼球血管的发生和成熟。正常视网膜血管形成起始于血管生成(vasculogenesis)，终止于血管新生(angiogenesis)。促血管生成因子(pro-angiogenicfactors)和抗血管生成因子(anti-angiogenic factors)共同作用调节血管新生的过程。缺氧和炎症等多种刺激可以导致病理性的血管新生[1]。

多项研究发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在儿童血管新生的过程中起到关键调节作用，并且影响成熟血管的渗透性。作为引起病理性血管新生的主要因子，VEGF水平升高可导致血管渗漏、渗出及出血[1]。

VEGF是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治疗靶点，抗VEGF药物为新生血管性及血管性视网膜疾病治疗带来希望。

由于抗VEGF药物在成人血管性视网膜疾病中的广泛应用，越来越多的医师尝试将其用于治疗儿童视网膜疾病，如早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、Coats病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)和视网膜色素失禁症(incontinentiapigmenti)。

目前用于玻璃体腔注射的VEGF抑制剂主要有贝伐单抗(bevacizumab)、加他尼钠(pegaptanib sodium)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)和康柏西普(conbercept)。贝伐单抗是一种基因工程合成的人源化抗VEGF单克隆IgG抗体，可以拮抗所有的VEGF-A同源异构体，于2004年2月获得美国FDA批准，用于一线治疗转移性结肠癌、直肠癌，目前并没有批准用于眼部疾病。加他尼钠能特异性与VEGF165结合，阻断其生物活性，不影响其他VEGF异构体的活性。雷珠单抗是由基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF 抗体的Fab片段，非特异性地抑制所有活化形式的VEGF-A。阿柏西普是一种重组人融合蛋白，能够特异性结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)。康柏西普是一种基因工程合成的人源化抗VEGF融合蛋白，能够特异性结合VEGF-A、VEGF-B和PIGF。

1 ROP

随着医疗水平的进步，更多的低体重早产儿得以存活。ROP作为严重影响早产儿生存质量的眼科疾病，其传统治疗方法主要有激光光凝治疗(laser photocoagulation)和冷冻治疗(cryotherapy)。但多年来，激光光凝遗漏病变区域、误伤黄斑以及冷冻过度等严重并发症时有发生[2]。

1.1 抗VEGF药物治疗ROP的理论依据 目前ROP的发病机制尚未明确，但是VEGF失调是其中重要的一环，其水平升高可引起异常血管新生[3]。而血管生成不同于血管新生，并不依赖于缺氧诱导的VEGF水平：对于视网膜血管生成最为关键的孕20周前并没有检测到VEGF表达；视网膜神经元分化来源于内丛状层，完成分化后，神经元的旺盛代谢会上调VEGF水平，而在此之前，在血管生成过程中内丛状层已于孕14～15周时形成；并且VEGF基因敲除小鼠虽然有异常血管，但仍然能够通过血管生成方式形成血管，因而抗VEGF药物治疗不会影响正常视网膜血管生成[4]。这些都为抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗ROP提供了理论保障。

1.2 抗VEGF药物治疗ROP的疗效 自2007年第1篇关于贝伐单抗治疗3例ROP患儿的文献报道问世以来，有愈来愈多关于抗VEGF药物治疗ROP的文章出现。BEAT-ROP研究小组对150例3+期ROP患儿(其中67例I区ROP，83例Ⅱ区后极部ROP)进行前瞻性、多中心临床试验，结果显示玻璃体腔注射贝伐单抗相比较传统激光治疗Ⅰ区3+期病变有明显优势，但对于Ⅱ区3+期病变效果欠佳[5]。通过玻璃体腔注射贝伐单抗与激光治疗相关临床试验的Meta分析发现，玻璃体腔注射贝伐单抗或可成为治疗Ⅰ、Ⅱ区后极部ROP的一线治疗方法，其作为辅助治疗也可提高激光和玻璃体手术的治疗效果[6]。Kim等[7]的研究也发现激光联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗Ⅰ区能减少复发率，更好地保留中心视力。对于急进性后极部ROP(aggressive posterior ROP,AP-ROP)，激光治疗无效后，联合玻璃体腔注射贝伐单抗可有效控制疾病进展[8]。Mota等[9]报道了AP-ROP患儿通过玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗的疗效，治疗4周后复发，出现左眼视网膜下出血和玻璃体积血；再次玻璃体腔注药和激光治疗后，新生血管病变消退；说明复发后，再次玻璃体腔注药仍有效。对于贝伐单抗和雷珠单抗2种抗VEGF药物，Chen等[10]发现两者在治疗1型ROP的疗效上相近，但是前者高度近视发生率高于后者，这可能与贝伐单抗的半衰期比雷珠单抗长有关。通过动物实验发现VEGF受体抑制剂可使多种内层视网膜细胞凋亡，由于贝伐单抗停留在玻璃体腔时间较长，造成更多细胞凋亡，从而影响正视化过程[11]。

1.3 抗VEGF药物治疗与传统激光治疗比较 目前ROP的标准治疗手段仍然是激光光凝治疗。ETROP(Early Treatment for Retinopathy of Prematurity)通过6年随访发现30%I区ROP患者激光治疗后视力≤20/200，超过20%发生黄斑区皱褶或视网膜脱离[12]。Hwang等[13]发现光凝和玻璃体腔注射贝伐单抗对于1型ROP都有较好疗效，复发率低，视网膜前出血等并发症少见，但是玻璃体腔注药组高度近视发生率明显低于激光组。Harder等[14]认为相比较激光治疗，单次玻璃体腔注射贝伐单抗治疗ROP起效快，同时观察到玻璃体腔注药后周边部视网膜血管可继续发育，患儿中重度近视、散光情况少见。同样激光治疗相比较冷凝治疗近视发生率也低，而自行退化的ROP近视发生更少[15]。这可能是由于保留周边视网膜对于眼球正视化过程有益。通过动物模型，可发现外周视网膜的视觉反馈(visual feedback)对眼睛正视化过程起到重要作用[16]。抗VEGF药物治疗相比较激光治疗对外周视网膜破坏少，从而对正视化影响小，高度近视等情况发生也相对减少。因而对于1型ROP，抗VEGF药物治疗可能优于传统激光治疗。

2 Coats病

Coats病又称为外层渗出性视网膜病变(exudative retinopathy)，是一种特发的视网膜血管扩张疾病。单眼发病，男童多见。是由于视网膜下大量黄白色渗出，造成渗出性视网膜脱离，而无明显视网膜玻璃体牵拉症状[17]。

2.1 抗VEGF药物治疗Coats病的理论依据 近些年来陆续有研究证明Coats病发病与VEGF水平有关。VEGF升高可导致血-视网膜屏障缺陷，促使血管内皮通透性增加，同时促进炎症反应，血液成分漏出，形成大量的视网膜及视网膜下渗出，甚至导致视网膜脱离[18]。He等[19]发现Coats病患者视网膜下渗出液中的VEGF水平升高。Zhao等[20]发现房水中VEGF水平与疾病严重程度相关。这些实验室数据都为抗VEGF药物在临床上的应用提供了理论依据。

2.2 抗VEGF药物治疗Coats病的疗效 目前有很多关于传统治疗联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗Coats病的病例报道，大部分患者治疗后黄斑水肿和渗出减少，视力得到稳定甚至提高，迂曲扩张的血管退化，从而防止了严重的并发症发生[21-24]。根据Shields分期，2期和3期患者在采用光凝或冷凝术的同时可以行抗VEGF药物玻璃体腔注射，注药后必须密切随访，直到病情稳定；渗出明显的Coats病患者需要联合光凝治疗，每月随访直至病情稳定；仅有中心凹动脉瘤样扩张和黄斑水肿的患者只需抗VEGF药物治疗[25]。

3 FEVR

FEVR是一种累及双眼的遗传性玻璃体视网膜疾病，为常染色体显性遗传，病变类似ROP，但缺乏早产及出生吸氧史，进展期临床表现为迅速发展的大量视网膜新生血管和视网膜脱离，可行冷凝、光凝及玻璃体手术治疗。

3.1 抗VEGF药物治疗FEVR的理论依据 由于抗VEGF药物在ROP治疗中取得了较好的疗效，人们开始考虑其是否能应用于临床表现相似的FEVR。部分FEVR患者可有NDP(Norrie disease protein)和FZD-4基因突变[26]，通过引起Wnt受体b-catenin通路异常，使得VEGF水平升高，从而产生一系列难治的新生血管性病变[27]。这一发现为部分患者的治疗提供了新思路。

3.2 抗VEGF药物治疗FEVR的疗效 Quiram等[28]报道了4例采取传统光凝或冷凝治疗后仍然有持续血管活动的FEVR患者，在玻璃体腔注射加他尼钠后渗出减少，荧光造影显示渗漏减少，2例患者视力改善，1例稳定，1例因牵引性视网膜脱离视力下降。其中2例患者在玻璃体腔注药渗出吸收后发生玻璃体牵引性视网膜脱离必须行玻璃体手术，他认为注药后眼内VEGF水平迅速下降，视网膜下渗出迅速吸收可能会导致玻璃体视网膜牵拉，即时手术视力仍可得到改善。

4 色素失禁症

色素失禁症是一种X-连锁显性遗传疾病，一般只见于女婴，病变累及皮肤、中央神经系统和眼。其视网膜病变表现为广泛视网膜无血管区及视网膜外新生血管生成，纤维血管增殖，最终形成牵引性视网膜脱离。可采取光凝和冷凝干预治疗[1]。

Lin等[1]报道了1例罕见的11个月男性色素失禁症患者，激光治疗失败后发生视网膜脱离合并大量视网膜新生血管。考虑到手术过程中可能发生大量出血，术前予以玻璃体腔注射贝伐单抗，5 d后发现新生血管逐渐退化，予以硅油填充复位视网膜。6个月后行硅油取出，发生虹膜红变、继发性新生血管性青光眼。考虑到视力预后差及视网膜并无脱离，并没有再采取手术治疗，此后视网膜新生血管并没有复发。由于缺乏相关经验，抗VEGF药物治疗色素失禁症的注药时间点并不清楚。但抗VEGF药物仍然可以作为术前活动性新生血管病变的辅助治疗手段。

5 玻璃体腔注射抗VEGF药物的安全性

玻璃体腔注射抗VEGF 药物应用于儿童患者，其安全性备受关注，抗VEGF药物本身和玻璃体腔注射都可能导致一些全身或眼局部的不良反应。

目前抗VEGF药物对于全身影响仍然不明确，缺乏长期疗效和不良反应的观察，这需要大量的临床对照试验来证明其安全性和有效性。

Sato等[29]和Hong等[30]检测了玻璃体腔注射贝伐单抗后ROP患儿血清中的贝伐单抗和VEGF水平，发现贝伐单抗可能通过玻璃体腔代谢渗透至全身循环系统，从而显著降低血清中的VEGF水平。Hu等[31]报道9例ROP患儿接受贝伐单抗玻璃体腔注射后，病变短期消退，但相较于传统激光治疗，ROP更易复发且复发期延迟，短暂回退后随之而来的可能是视网膜脱离。Lepore等[32]报道9个月时ROP患儿荧光素眼底血管造影发现，所有玻璃体腔注射贝伐单抗的患儿均出现周边大片无血管灌注区、血管分支异常与短路血管，或后极部有强荧光病变及中心凹无血管区缺失等改变，这些病变在多数激光治疗严重未曾提及。研究者[21, 33]通过随访玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗的Coats病患者，发现部分患者发生纤维化和玻璃体视网膜牵拉；在治疗FEVR的过程中，使用抗VEGF药物也可能发生玻璃体视网膜牵拉，加重牵引性视网膜脱离[28]。Saint-Geniez等[34]通过小鼠实验发现：中和眼内VEGF后，视网膜内核层和外核层发生细胞凋亡，视网膜厚度变薄。因此对于正处于发育阶段儿童，应用抗VEGF药物必须关注其对正常血管生成和神经形成的影响，选择抗VEGF药物时需谨慎，使用后必须坚持对视网膜结构功能的长期随访，同时未来需要开展相应基础研究和临床观察。

对于玻璃体腔注射这一手术操作带来的风险也必须予以关注，操作本身可能造成白内障、视网膜脱离、玻璃体腔出血、眼内炎、视网膜出血等并发症。因此，选择玻璃体腔注药要慎重，尽量避免操作本身引起的不良反应。

6 总结与展望

玻璃体腔注射抗VEGF药物用于治疗儿童视网膜疾病，如ROP、Coats病、FEVR及色素失禁症，可以使得病理性新生血管减退，视网膜及视网膜下渗出吸收，部分病例脱离的视网膜可复位；其也可作为一种辅助性的治疗手段，应用于手术前减少术中出血，或者减少渗出，为传统治疗方式如激光治疗创造条件。抗VEGF药物可能为仍处于屈光发育阶段的儿童提供了一种更加安全、有效的治疗手段。

目前关于抗VEGF药物治疗儿童视网膜疾病的文献大多样本量少，缺乏对照，联合了其他治疗方法等，无法单独分析药物治疗的效果。临床上仍然缺乏几种抗VEGF药物治疗儿童视网膜疾病疗效的比较，未来仍需要进行相关的大样本、临床对照研究。由于抗VEGF药物对于正常血管生成和神经形成的影响，目前对其在婴儿及儿童眼底病中的使用还需谨慎。

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(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

黄欣(Email: xinhuang66@icloud.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.009

2015-03-31)