抗血管内皮生长因子药物在糖尿病性黄斑水肿治疗中的应用进展

秦要武



·抗血管内皮生长因子专题·

抗血管内皮生长因子药物在糖尿病性黄斑水肿治疗中的应用进展

秦要武

糖尿病的发病率日益攀升，随之，严重影响患者视力的糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)的危害也日显严峻。如何治疗DME，提高患者生存质量成为医患共同关注的问题。

1 DME的基本机制

糖尿病视网膜病变不管在非增殖期还是增殖期，都可出现黄斑水肿，黄斑区局部的微血管瘤渗漏可引起局灶性水肿，而后极部毛细血管的广泛渗漏则引起弥漫性黄斑水肿。另外，黄斑毛细血管床阻塞导致相应毛细血管扩张与渗漏也是机制之一[1]。我们把符合一定标准的DME定义为临床意义黄斑水肿(CSME)，其治疗方案与视力预后有关。对DME形成的进一步研究揭示，视网膜血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的大量表达在其中起到关键作用[2-4]。

2 传统激光治疗DME

DME的治疗首先是全身危险因素的控制，包括血糖、血压、血脂的控制，以及心血管疾病、肾功能状态的调控。对于已出现的CSME，从1985年开始到2012年，黄斑激光是唯一被认可的治疗方法。治疗3年内，它可以使视力下降15个字母的患者比例下降50%[5-6]。激光治疗的优点在于稳定部分患者的视力，且相对安全，经济负担小。但其无法较好地提高患者视力，仍有相当部分患者激光治疗无效是其无法回避的缺陷，也是新治疗方法发展的原因。

3 药物治疗DME的临床研究

近几年，尤其是2012年以后，DME的治疗逐渐倾向眼内药物注射。这些药物主要包括激素类和抗VEGF类，也包括新的缓释剂型介入。激素类药物目前在临床应用的主要是曲安奈德(TA)[7-8]和地塞米松缓释剂(Ozurdex)[9-10]。丙酮化氟新龙(商品名为肤轻松)缓释剂尚未批准，有望用于顽固DME的治疗[11]，本文不做铺叙。目前在眼科临床应用的抗VEGF类药物主要是雷珠单抗(ranibizumab，商品名Lucentis)、阿柏西普(aflibercept，VEGF trap)，以及中国的康柏西谱(国产原研药，VEGF trap)；这些新治疗是否有效，又是否长期有效；与传统激光治疗相比的优缺点如何，是否安全；如果适合临床推广，怎样的治疗方案最符合临床需要，拥有最佳性价比。这一系列临床医师关注的问题，几个重要的多中心临床试验很好地做了回答。

2010年的RESOLVE试验是针对151例DME患者进行的临床Ⅱ期多中心、随机、双盲、对照研究。病例分为3组，雷珠单抗眼内注射0.3 mg、0.5 mg及空白注射，每月1次治疗，连续12个月，比较雷珠单抗眼内注射治疗DME的有效性与安全性。该研究有力地证实雷珠单抗眼内注射治疗DME是有效的(眼内注药组比空白注射组视力提高11.7个字母，相干光断层扫描证实黄斑厚度减少150 μm)，药物治疗1年未出现比对照组更高的不安全事件[12]。2012年的RIDE/RISE试验是2组平行进行的临床Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究，雷珠单抗眼内注射0.3 mg、0.5 mg及空白注射3组，每月1次治疗；3个月后根据病情可给予传统黄斑激光治疗，连续24个月。之后每组均予雷珠单抗0.5 mg眼内注射持续到36个月。该研究给出了该治疗的中长期疗效与安全性的结论，发现24个月时给药组的视力较非给药组提高约10个字母，黄斑厚度减少约130 μm。其中视力提高15个字母以上者的比例：0.5 mg药物注射组分别为39.2%和45.7%；0.3 mg药物注射组分别为44.8%和33.6%；空白注射组的比例分别为18.1%和12.3%。36个月时RIDE/RISE试验视力提高15个字母以上者的比例：0.5 mg注射组分别为41.6%和40.2%；0.3 mg注射组分别为51.2%和36.8%；空白注射组在24个月后改用每月0.5 mg眼内注射12次，视力提高15个字母以上者的比例分别为22.0%和19.2%。可见36个月的中长期用药可以很好地维持视力提高的优势。而且用药组明显减少了需要进行传统激光治疗的次数，也减低发展为增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的病例比例。不安全事件的发生率则没有差异[13]。

关于VEGF Trap的结论主要来自于一个多中心Ⅱ期临床试验DA VINCI[14]。该研究开始于2010年，入组来自39个中心的221例DME患者，分为5组，分别为阿柏西普眼内注射0.5 mg(每4周1次)，2 mg(每4周1次)，2 mg(连续每4周1次，共3次，后改每8周)，2 mg[连续每4周1次，共3次，后改按需注射(PRN)]和单纯传统黄斑激光治疗。52周的观察结果发现，平均视力提高的字母数在眼内注药组依次为11.0、13.1、9.7、12个，而激光组下降了1.3个字母。黄斑厚度的减少依次为165.4、227.4、187.8、180.3、58.4 μm。52周的结果证实阿柏西普眼内注射治疗DME有效。同时也发现其不良事件的发生率与激光组相比并无差异。但由于是Ⅱ期临床试验，其数据不足以说明该结果，因此又展开针对阿柏西普眼内注射治疗DME的Ⅲ期临床试验，包括 VIVID JAPAN,VIVID DME,VIVID EAST, VISTA DME,这些进行中的Ⅲ期临床试验结果有待公布。

另外也有进行中的Ⅲ期临床试验Protocol T，针对阿柏西普(2.0 mg)、贝伐单抗(1.25 mg)、雷珠单抗(0.5 mg)眼内注射治疗DME的疗效与安全性的比较研究。在另一项随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)(NCT01909791)中，DRCR net 研究了伴有中心性DME患者，在出现视力丧失前就即刻开始抗VEGF或者激光光凝治疗，比较在出现视力丧失才开始治疗是否能够获益更多。

对于那些能够阻止糖尿病视网膜病变进展，或者能够防止其恶化的药物，相关研究仍在进行，尽管最近还没有此类相关的药物得到审批。此外，由于目前有标准化的治疗方案，尤其是在开始治疗的最初 2 年，需要频繁的随访和玻璃体注射。目前有许多组织正在研发更好的玻璃体注射系统，可能的注射方法包括纳米技术、经葡萄膜巩膜注射、药物沉积、经巩膜注射、局部或者全身治疗，或者其他方法。最近，在治疗 DME、阻止患者视力丧失方面取得了明显进步。不过将来可能会发展更快。这些期待中的研究将会提供更加细致的临床指导。

4 抗VEGF药物介入后的激光治疗DME

黄斑局灶或格栅激光是过去30年治疗DME的金标准，但其局限性是显著的，临床上也发现部分患者黄斑水肿严重，造成激光治疗的能量难以把握或无反应。眼内注射抗VEGF可以更好地提高视力，但其经济负担与反复注射的缺点也是必须考虑的。同时，临床上也发现部分患者多次注射抗VEGF后，黄斑仍会反复出现水肿。因此，有人提出是否将激光与眼内注药相结合以达到更好的效果。迄今有几个重要的临床试验回答了这个问题，READ-2、DRCR net protocol Ι、RESTORE是其中主要的几个研究。

READ-2研究是临床2期多中心、随机、双盲、对照研究，雷珠单抗0.5 mg眼内注射、单纯激光、雷珠单抗0.5 mg眼内注射联合即时黄斑激光，共分为3组。结论是：单独雷珠单抗每月注射与两者即时联合治疗组的视力预后类似，都比单独每12周激光治疗显著提高视力，但联合治疗可以更好地减少黄斑厚度，并显著减少药物注射和激光治疗的次数[15]。在此基础上，普遍观点倾向于药物与激光联合治疗，有人进一步提出了关于激光与抗VEGF药物治疗是即时联合还是延时联合的问题。

DRCR net protocol Ι这一组RCT是针对这个问题而展开的。该研究共入选了 691例受试者，分为玻璃体假注射加激光治疗(对照组)，雷珠单抗玻璃体内注射同时予以激光治疗(注药后7～10 d进行黄斑激光)，雷珠单抗玻璃体内注射加延迟激光治疗(局部治疗 24 周后仍存在黄斑水肿符合激光治疗标准)和玻璃体注射曲安奈德同时予以激光光凝治疗，共4组。结果显示：雷珠单抗治疗组平均视敏度改善高于其他2组，避免出现中心视力丧失，同时增加了实质性视力改善的比例。第2年随访时，雷珠单抗加延迟激光治疗组仍有 49%的受试者视力有改善，而雷珠单抗同时联合激光治疗组仅有 36%的患者视力得到改善。此外，雷珠单抗加延迟激光治疗组3%的受试者出现视力丧失，而雷珠单抗同时联合激光治疗组视力丧失比例为 13%。视力改善的持续时间至少在 3 年以上。雷珠单抗治疗组第1 、第2和第3年玻璃体注射的次数分别为 8～9 次，3～4 次和 1～2 次，没有发生严重不良反应[16]。这组关于雷珠单抗结合即时或延时黄斑激光治疗的研究刚刚有了5年期的一个结论，其结论依旧支持3年的结论，即雷珠单抗结合延时黄斑激光治疗的视力预后优于单独注药，优于即时联合，优于单独激光[17]。

2011年另一组针对联合治疗的研究RESTORE则发现，黄斑厚度<300 μm的DME单激光治疗与单注药治疗无显著差异，而黄斑厚度>300 μm者，注药组的效果显著优于激光组，提示先用药物减少黄斑厚度，可以很好地提高激光治疗的效力[18]。

因此，目前对于DME的治疗，我们更多地倾向于黄斑厚度<300 μm的DME单用激光治疗(从经济与效益综合考虑)；黄斑厚度>300 μm者，先眼内注抗VEGF药物，再联合延时激光。

5 抗VEGF药物对DME伴黄斑渗出的影响

黄斑区硬性渗出是DME的重要体征之一。临床上普遍认为，黄斑区的大量渗出严重影响患者的视力预后。有效减少黄斑区硬性渗出是DME治疗中的另一个重要问题。有研究[19]发现，曲安奈德眼内注射有助于减少渗出。抗VEGF药物在临床广泛应用后，我们开始关注该类药物是否对渗出的消退有积极作用。2015年Ophthalmology发表了来自RISE/RIDE的病例分析结果，比较注药组与非注药组黄斑渗出物的吸收情况，以及渗出与视力的相关性，发现一个有趣的结论：首先24个月的结果分析发现，在非注药组，无硬性渗出的患者比例从20.9%上升到36.3%，0.5 mg给药组的比例则从23.6%上升到62.0%，可见雷珠单抗能有效减少黄斑区渗出物。不同于其对水肿的快速消退作用，渗出的明显消退出现在6个月之后。然而，该组病例的进一步分析却发现，基线时渗出物的存在与否与患者视力无相关性，与最终视力也无相关性，药物治疗后渗出物的消退与视力预后亦无相关性。这一结论与既往所认识的DME黄斑渗出影响视力及治疗预后有出入。作者的解释是，可能该组患者的总体渗出属于中轻度，以至于与视力的相关性下降[20]。进一步的研究可以针对更严重的黄斑渗出病例展开。

6 抗VEGF药物治疗DME的实际临床应用及中国2014DME治疗指南

以上所述的结论都是基于严谨设计并执行的临床试验，而在临床操作的实际过程中，正如抗VEGF药物在年龄相关性黄斑变性的实际应用一样，医患双方都难以做到与临床试验方案一致的治疗，其中主要的影响因素包括经济投入、患者对治疗效果的理解、医师对治疗方案的解读等。那么，真实的情况如何呢？遗憾的是，迄今尚无有力的文章介绍这方面的内容。其在中国的实际应用情况，更有待于进一步数据的积累。2014年，中华眼底病学组推出最新的《我国糖尿病视网膜病变治疗指南》[21]，其中对DME的治疗做了推荐。在以下情况下应进行抗VEGF治疗：①水肿持续威胁或累及黄斑中心，包括以下任一种，相干光断层扫描显示中心视网膜厚度>250 μm；尚未完成黄斑激光治疗(黄斑水肿区域内仍然存在或新出现的毛细血管微动脉瘤样膨出)。②抗VEGF治疗后水肿消退再次评估黄斑水肿类型，如果是临床有意义的黄斑水肿，尚存在血管瘤，建议对血管瘤进行直接局部光凝并联合抗VEGF药物治疗。联合治疗时是先行抗VEGF或曲安奈德还是激光治疗？目前没有专门设计的临床研究。参考DRCR研究、RESTORE研究，推荐采用先行抗VEGF或曲安奈德减少渗出，7 d之内进行局部光凝或有条件者选择延时激光。

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(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

秦要武(Email: qinyaowu715@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.007

2015-04-21)