玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物的标准操作规范及眼部并发症

王玲



·抗血管内皮生长因子专题·

玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物的标准操作规范及眼部并发症

王玲

随着抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在眼科的广泛使用，包括各种超适应证的应用，越来越多的患者接受抗VEGF药剂的玻璃体腔内注射治疗，随之而来的是患者承担的经济压力和医患双方所面临的与药物和操作相关并发症与不良事件的增多。除了严格掌握适应证外，建立一套简洁且行之有效的玻璃体腔注射标准操作规范，是减少这些风险的重要保障。

1 适应证的选择

目前在中国经国家药品与食品监督管理局批准上市的眼内用抗VEGF药剂仅有2种，分别为雷珠单抗与康柏西普，获批准的适应证仅有伴有脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的湿性老年性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，并包括息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)及视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)。

主要适用证为位于中心凹下及中心凹旁的经典为主型、微小经典型和隐匿型湿性AMD的活动性CNV病灶。对于中心凹外、边界清楚的经典型CNV患者，为避免激光治疗产生的暗点可能会干扰正常的视觉功能，也可选用抗VEGF治疗。任何初始基线视力都适用。PCV、浆液性视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)、RAP也可考虑采用抗VEGF治疗。

2 玻璃体腔注射前的准备

2.1 患者的准备 患者在接受玻璃体腔内注射前应常规检查，排除眼部急慢性感染，如近期有感染，应给予抗感染治疗，一般治愈2周后再行玻璃体内注射治疗。从注射治疗前3 d开始，患者自行应用广谱抗生素滴眼液，每天3～4次，连续3 d。

注射前应测量眼压(intraocular pressure，IOP)，如IOP≥30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，则需要先进行相应的降眼压治疗，待眼压恢复正常稳定后才接受注射。注射当日，术前应常规进行IOP检查。特殊情况如新生血管性青光眼应尽早注射。

如需进行白内障手术，建议在黄斑病变稳定(达到黄斑无水肿积液目标)后进行，与玻璃体腔注射的间隔应28 d以上。

湿性AMD患者多为高龄老人，常合并有心脑血管疾病，须在抗VEGF治疗前充分评估心脑血管疾病风险。玻璃体腔内使用VEGF抑制剂后，理论上会增加动脉血栓栓塞的潜在风险。但是在Ⅲ期临床试验[1-2]中，动脉血栓栓塞的发生率在治疗组和对照组间是相近的。卒中的差异在具有已知卒中风险因子的患者，包括既往高血压病史、卒中病史、心律不齐或短暂性脑缺血发作史的患者中更大。建议做心脑血管相关疾病检查后，与内科医师确定具体的治疗方案。

良好的医患沟通是减少医患矛盾、提高患者依从性、获得安全有效治疗的保障，每一次注射前均应签署知情同意书。

2.2 注射环境的准备 所有注射均应在手术室中进行，患者应按内眼手术要求穿好清洁隔离衣，带好帽子。医师按内眼手术要求清洁消毒。操作期间应防止他人干扰，减少谈话防止口沫传菌；室内具有良好的照明条件，抢救设备应当触手可及，应准备有便于患者仰卧的操作台，房间大小要能提供足够的空间便于施术医师和手术推车能在操作台两侧自由移动。

2.3 药品的准备 抗VEGF注射药盒包括1个药瓶、1个1 mL注射器、1个18 Ga过滤专用的取液针、1个30 Ga注射针。药品需避光冷藏( 2～8 ℃)，领药前需检查储存温度是否在此区间。收取处方、领药后应尽快使用。如批量领取，需暂时储存在保温冰盒中备用，避免蛋白变质而影响其功效。药品使用前应检查包装是否完整，将药瓶、过滤器、注射器等分别取出、同时观察液体性状是否有沉淀、变色及浑浊。如发现有上述情况，请勿使用；如无上述问题，将药瓶短时置于室温下(18～22 ℃ )，尽快应用。

抽取药水前，先对西林瓶橡皮塞的表面部分进行消毒，用5 μm过滤针头从瓶塞中央插入至底部边缘，将药瓶略微倾斜，完全吸出药瓶内的所有溶液。注射器活塞拉回，从而完全吸走滤过针头中的溶液。更换安装30 Ga注射针头，小心取下注射针头帽，不要使注射针头与注射器脱离。将注射器内的气泡排出，并调整剂量至注射器上标记的0.05 mL标志处，此注射器已经准备好用于注射。

3 玻璃体腔注射操作步骤

玻璃体内注射应当由经验丰富的眼科医师来操作。在托盘器械准备、麻醉准备、药物准备及用药过程中，应始终遵守无菌操作规范。注射前5～10 min，应用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉3次。按照内眼手术消毒。

消毒后3 min内，需开始玻璃体内注射。嘱患者朝远离注射部位的方向凝视，使用镊子或棉签固定眼球，使用规尺标记注射部位(应避开睫状后长动脉行经的水平子午线方位)。对于有晶状体的患者，进针处应当距角巩膜缘3.5～4.0 mm；对于无晶状体或植入了人工晶状体的患者，进针处应当距角巩膜缘3.0～3.5 mm。将装好药物的注射针于注射处眼球壁垂直缓慢刺入巩膜，针尖朝向眼球中心(避免与晶状体后部接触)，注射针注入深度至少为6 mm(30 Ga注射针头总长为13 mm)，缓慢而小心地注入已配置好的全部治疗药物。药物推注后，缓慢抽出注射针，使用无菌棉签按压注射部位10 s，防止药物返流。

注射完毕，检查患者是否能数清手指或看清手指的运动，以确保视网膜中央动脉有血流灌注。如果患者没有光感且手指触诊发现眼球坚硬，需立即用间接检眼镜(眼底镜)检查视网膜中央动脉有无血流，并紧急行前房穿刺术，必要时还可静脉给予20%甘露醇。

4 玻璃体腔注射后的护理及注意事项

玻璃体腔内注射后可引起短暂的视觉障碍，可能影响驾驶或机械操作的能力。出现这些症状的患者，在这些暂时性的视觉障碍副作用症状消失前，不能驾驶或进行机械操作。治疗后继续使用广谱抗生素滴眼液，4次/d，连续3 d。注射后的1周内为眼内炎易发期，需明确告知患者可能出现的情况，包括眼部疼痛或不适、眼红加重、畏光、浮游体(飞蚊症)或视力下降。出现任何上述征象时需即刻向主治医师报告并及时就诊，一旦疑似眼内炎，应立即治疗。注射后，患者需要根据医师的安排复诊，观察病情变化并决定下一步的再治疗方案，一般随访周期为1个月。

5 玻璃体腔注射抗VEGF的并发症与不良事件

抗VEGF治疗湿性AMD的24个月临床研究(HARBOR研究)[1]显示，1 095个患者观察24个月，平均注射次数第1年每月治疗组为11次，3+按需治疗(PRN)组为7次；第2年每月治疗组为10次，3+PRN组为4～5次。与药物及玻璃体腔注射相关的潜在不良反应包括：IOP升高1例，研究表明IOP升高多为一过性，顽固高眼压可能与注射速度过快有关；角膜水肿2例；虹膜睫状体炎1例；玻璃体浮游物1例；玻璃体积血1例；眼内炎5例(MARINA研究[2]提示眼内炎的发生率为3人次/万次注射)；视网膜出血3例；视网膜撕裂1例；视力下降12例；孔源性视网膜脱离2例；视网膜动脉阻塞1例；视网膜静脉阻塞1例。其他相关研究的不良事件还包括：结膜出血、医源性外伤性白内障等。

5.1 眼内炎 非感染性眼内炎主要是机体对抗VEGF药物的免疫应答引起，免疫应答具有剂量依赖性。雷珠单抗的分子结构缺乏免疫球蛋白的Fc片段，不易引起补体介导的炎症反应；而康柏西普结构与贝伐单抗相似，具有完整的抗体结构，理论上玻璃体内注射后发生补体介导的炎症反应可能性更高。动物实验及临床试验均发现贝伐单抗分子能很快穿透眼内各组织，在血管壁蓄积，具有潜在的免疫反应性。在灵长类动物实验中观察到，玻璃体腔内注射贝伐单抗可以诱导产生免疫复合物造成脉络膜微血管血栓性病变[3]。非感染性眼内炎一般没有眼红、眼痛和前房积脓，密切的观察及局部频点激素滴眼液即可恢复[4]。在美国，感染性眼内炎的发生率大约为0.025%，主要为革兰阳性菌感染。睑缘炎、结膜下麻醉、注射中挤压眼球、注射完毕未给予抗生素滴眼液冲洗可能是发生感染性眼内炎的危险因素，没有证据表明注射前、后应用抗生素滴眼液可以降低眼内炎的发生率[5-7]。出现眼红、眼痛、视力下降、前房炎症细胞及渗出、玻璃体炎性混浊等症状和体征时，应考虑感染性眼内炎。可以取前房及玻璃体液进行微生物检测(包括涂片、培养及药物敏感性试验)，并同时进行玻璃体腔内注射广谱抗生素治疗。常用药物为去甲万古霉素0.8 mg和头孢他啶2.25 mg，必要时需进行玻璃体切除术。

5.2 IOP升高 多为暂时性IOP升高，有青光眼病史者注药后眼压降至正常需要更长的时间。在多项雷珠单抗的临床随机对照研究中，眼压增高亦为常见的不良反应。急性眼压升高可能导致视乳头损害，影响视乳头灌注及功能，对敏感个体具有临床意义，注射后应密切监测眼压。Falkenstein等[8]的研究表明，玻璃体腔内注射贝伐单抗会导致可预测的容量相关性IOP升高，注射后3 min IOP升高，10 min后自然回落，未出现视网膜中央动脉阻塞，重复注射不会影响IOP的变化。Good等[9]报道，6%的湿性AMD患者接受多次玻璃体内注射雷珠单抗和(或)贝伐单抗后出现持续性IOP升高，需接受抗青光眼药物或激光治疗。Mathalone等[10]报道，11%湿性AMD患者反复接受玻璃体内注射贝伐单抗后，出现持续性IOP升高，所有患者均通过局部用降IOP药物良好控制IOP。男性、注射间隔<8周是持续性IOP升高的危险因素。Skalicky等[11]报道了6例房角均为开角型湿性AMD患者接受玻璃体内注射雷珠单抗(5例)或贝伐单抗(1例)后，出现持续性IOP升高，其中4例接受了小梁切除术，1例接受激光房角成形术，1例联合用药控制。这批患者中有2例为原发开角型青光眼患者，1例为假性剥脱综合征。提示必须注意，既往有青光眼或有青光眼危险因素的患者，在抗VEGF治疗中发生持续性高眼压而需接受滤过性手术的风险。

5.3 视网膜色素上皮撕裂 也是玻璃体腔内注射抗VEGF药物常见的严重影响视力的并发症，发生率为0.06%～27%。撕裂由PED或RPE下的纤维瘢痕组织收缩引起，70%以上发生在第1次或第2次注射后 4～8 周，与注射剂量无明显相关性。撕裂好发于PED的颞侧缘或中心凹的颞侧，常为新月形，眼底荧光素血管造影显示撕裂的RPE呈边界清楚的窗样缺损区。RPE撕裂常伴有出血和渗出，严重者引起玻璃体积血，可导致患者视力突然丧失。同浆液性PED相比，纤维血管性PED发生RPE撕裂的危险性更大。Garg等[12]研究表明，RPE撕裂均发生在初始治疗的18周内，发生率约为1.6%。撕裂前平均视力为20/100，撕裂后降为20/200。如撕裂位于中心凹则严重损害最终视力。RPE撕裂发生后继续抗VEGF治疗，仍能有效减轻视网膜水肿，但对于RPE撕裂无改善，也不显著提高视力[13]。基底宽大且隆起高的PED及伴有隐匿性CNV的PED是发生RPE撕裂的高危因素[14-15]。RPE下的渗漏增加、纤维素性渗出的牵引力、抗VEGF治疗引起的CNV收缩共同促进了RPE撕裂的危险因素。在首次抗VEGF治疗前，应高度重视这些高危因素，尤其是大范围不规则PED与CNV共存时，抗VEGF治疗应当谨慎，并告知患者该并发症与视力预后的关系。

5.4 地图样萎缩 反复的玻璃体腔注射雷珠单抗可以加速地图样萎缩(geographic atrophy，GA)的形成。CATT[16]研究显示，有18.3%在2年发生GA，GA的独立危险因素包括基线视力低下、中心凹区域视网膜内积液、每月注射、雷珠单抗等。Grunwald等[17]发现治疗第1年有10.1%的患者GA进展，在第2年有3%进展，其中接受贝伐单抗治疗者年平均GA面积扩大0.37 mm2，雷珠单抗治疗者扩大0.49 mm2，两者存在显著差异。CNV位于中心凹外、基线GA距离中心凹越远者，GA的发展越显著；经典为主型CNV患者GA进展明显大于隐匿型CNV者；对侧眼有GA的患者，治疗眼GA进展也显著。GA的进展提示了抗VEGF治疗的过犹不及，严格掌握再治疗及终止治疗的标准，采用适量的治疗才是获得良好疗效的保证。

[ 1 ] Ho AC, Busbee BG, Regillo CD,et al. Twenty-four-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-related macular degeneration[J]. Ophthalmology, 2014 ,121(11):2181-2192.

[ 2 ] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Engl J Med , 2006,355(14):1419-1431.

[ 3 ] Ulrich S, Sylvie J. Formation of immune complexes and thrombotic microangiopathy after intravitreal injection of bevacizumab in the primate eye[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2012, 250(9):1303-1313.

[ 4 ] Fine HF, Despotidis GD, Prenner JL. Ocular inflammation associated with antivascular endothelial growth factor treatment[J]. Curr Opin Ophthalmol, 2015, 26(3): 184-187.

[ 5 ] Meredith TA, McCannel CA, Barr C, et al. Postinjection Endophthalmitis in theComparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT)[J]. Ophthalmology, 2015 ,122(4):817-821.

[ 6 ] Avery RL, Bakri SJ, Blumenkranz MS, et al. Intravitreal injection technique and monitoring: updated guidelines of an expert panel[J]. Retina,2014,34(Suppl 12):S1-S18.

[ 7 ] Bhavsar AR, Sandler DR.Eliminating antibiotic prophylaxis for intravitreal injections: A Consecutive Series of 18,839 Injections by a Single Surgeon[J]. Retina, 2015,35(4):783-788.

[ 8 ] Falkenstein IA, Cheng L, Freeman WR. Changes of intraocular pressure after intravitreal injection of bevacizumab (avastin)[J].Retina,2007,27(8):1044-1047.

[ 9 ] Good TJ, Kimura AE, Mandava N, et al. Sustained elevation of intraocular pressure after intravitreal injections of anti-VEGF agents[J]. Br J Ophthalmol, 2011, 95(8):1111-1114.

[10] Mathalone N, Arodi-Golan A, Sar S, et al. Sustained elevation of intraocular pressure after intravitreal injections of bevacizumab in eyes with neovascular age-related macular degeneration[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2012, 250(10):1435-1440.

[11] Skalicky SE, Ho I, Agar A, et al. Glaucoma filtration surgery following sustained elevation of intraocular pressure secondary to intravitreal anti-VEGF injections[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging,2012, 43(4): 328-334.

[12] Garg S, Brod R, Kim D, et al. Retinal pigment epithelial tears after intravitreal bevacizumab injection for exudative age-related macular degeneration. Clin Experiment Ophthalmol, 2008, 36(3): 252-256.

[13] Pece A, Vitale L, Milani P, et al. Spontaneous reattachment of the margins of a macular retinal pigment epithelium tear: optical coherence tomography documentation of a case[J]. Ophthalmologica,2010, 224(3): 159-161.

[14] Chang LK, Sarraf D. Tears of retinal pigment epithelium: an old problem in a new era[J]. Retina, 2007, 27(5): 523-534.

[15] Chiang A, Chang LK, Yu F, et al. Predictors of anti-VEGF-associated retinal pigment epithelium tear using FA and OCT analysis[J]. Retina, 2008, 28(9): 1265-1269.

[16] Grunwald JE, Daniel E, Huang J, et al. Risk of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials[J]. Ophthalmology, 2014,121(1): 150-161.

[17] Grunwald JE, Pistilli M, Ying GS, et al. Growth of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials[J].Ophthalmology, 2015, 122(4): 809-816.

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

王玲(Email: mickylw@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.011

2015-03-30)