初步探讨脐血干细胞治疗小儿孤独症

张锐波　顾教伟★

初步探讨脐血干细胞治疗小儿孤独症

张锐波顾教伟★

孤独症又称自闭症，是起病于婴幼儿期的、特有的、严重的精神障碍疾病［1］。国内外对于孤独症的病因及发病机制进行了广泛研究，但大多都缺乏有力的证据，因此在孤独症的治疗上，颇有争议。脐血干细胞是近年来发现的一类具有与骨髓细胞相同的多向分化潜能的原始祖细胞，同时脐血造血干细胞移植已广泛应用于临床，治疗多种疾病。此综述试图探讨脐血干细胞治疗孤独症的可能机制，为其广泛应用于临床提供一定的依据。

1　孤独症

孤独症由Leo Kanner于1943年首先报道［1］。世界卫生组织统计，我国约有60～180万的孤独症患儿［2］。孤独症已成为儿童慢性疾病之首，超过儿童肿瘤、白血病、艾滋病、糖尿病发生率的总和。其中约75%的孤独症儿童智力低下，成年后依然有50%～70%的患者社会适应不良，生活不能自理，终生需要照顾，从而给社会家庭带来巨大的经济和精神负担［3］。

孤独症的病因及发病机制目前尚不清楚，国外对孤独症的研究进展较快，已从分子水平探讨了孤独症的病因及发病机制，主要包括以下几个方面：（1）遗传因素。有研究［4～8］显示，孤独症在同卵双生子中的发病率明显高于异卵双生子。其中，通过研究染色体发现，在常染色体中，除4号和20号染色体外，其余染色体异常均与孤独症有关［9］。（2）环境因素。有研究者对孤独症患儿进行流行病学研究发现，母孕期长期用药史、感染史、先兆流产、胎儿窘迫、分娩过程、抽搐史及新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿黄疸等均为该病的高危因素，其中，母孕期感染被认为是导致其发生的重要危险因素之一［4，8］。尤其是某些免疫功能较差的患儿在孕期易遭受感染，造成中枢神经系统不可逆损害，增加孤独症的发病率［10］。（3）代谢因素。孤独症与某些元素代谢障碍有关，如铁、钙等必需元素缺乏或吸收障碍，导致神经细胞在增殖分化过程中出现异常；铅、汞含量过高干扰神经递质的正常代谢，出现大脑皮层异常放电，导致脑损伤［11］。（4）脑部组织灌流不足。孤独症患者的脑部组织灌注不足可导致功能异常，如在孤独症患儿中有颞叶特殊区域灌流不足的表现，这部分脑组织与认知［12］、社会交往以及语言能力［13，14］相关。也有证据［14］表明脑灌流不足及其导致的组织缺氧的程度是与孤独症症状的严重性相关。（5）免疫功能异常。一些免疫调节因子如IL-12和IFN-γ可在体内和体外选择性地刺激Th-1，来触发器官特异性自身免疫性疾病［15］。也有研究者发现相当部分的孤独症患儿体内存在抗链激酶、抗CD26和CD69等自身抗体，这些自身抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物损害屏障，导致毒性物质透过血脑屏障进入循环，进一步损伤神经组织，引起孤独症儿童语言、认知和社交等方面的障碍［16］。同时，补体介导的炎症反应，也能引起神经元损害，导致孤独症的发生［17］。（6）家庭因素。研究表明，孤独症患儿父母大多文化水平高、有专业技能，父母性格内向、对孩子淡漠的固执，家庭缺乏温暖。可能是因父母对孩子教育方法不当或因父母个性中一种特殊形式的遗传，或二者兼有之［18］。

孤独症有典型三大临床特点：社会交往损害、语言交流缺陷和刻板、重复性的兴趣、行为和活动［19］。然而孤独症症状表现复杂，涉及领域繁多，其在不同年龄阶段具有一定的发展性，有些儿童只是表现出部分孤独样的症状，给孤独症患儿的诊断带来一定的困难，因此在孤独症的治疗方面，颇有争议［20～26］。尽管有较多的治疗方法，但其只能改善孤独症患儿的各种表现，而不能根本治愈。

2　脐血干细胞

脐血又称胎盘血或脐带血，是胎儿出生时脐带内和胎盘近胎儿一侧血管内的血液。脐血中含有丰富的造血干细胞和间充质干细胞。脐血干细胞是近几年来发现的一类具有与骨髓细胞相同的多向分化潜能的原始祖细胞［27］。脐血干细胞具备自我更新和增殖的能力，并能在特定因素的影响或诱导下，向各种细胞或组织分化。自1989年Gluckman等成功地进行世界上第1例脐血造血干细胞移植治疗范科尼贫血获得成功以来，包括中国在内的世界各地相继开展了此项工作。同时，各地脐血库网络的建立及分离、保存、配型技术的不断完善，脐血造血干细胞移植的例数迅速增长［28］并广泛应用于临床，治疗多种疾病［29～32］。

脐血造血干细胞移植具有诸多优点：来源丰富、取材简单；对供、受的要求相对较低；不易受病毒及残留肿瘤细胞的污染；CD3、CD4细胞相对不成熟，急性移植物抗宿主病发生率低；NK细胞、LAK细胞较多，移植物抗白血病效应发生率低；增殖、自我增殖能力强；骨髓基质细胞多，给造血干细胞提供生长的微环境等［33］。

孤独症目前没有明确有效的治疗办法，作者试图探讨脐血干细胞治疗孤独症的可能机制：（1）孤独症患儿有大脑结构和功能的异常改变，如神经元细胞的凋亡和坏死等［13］，而脐血干细胞中含有许多未成熟干细胞，如CD34+细胞，其具有很强的增殖、自我更新能力及多向分化潜能［34～37］，因此，将脐血干细胞移植入体内，迁移至病损部位，并向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化，以达到激活和修复脑内受损的神经细胞，改善神经功能的目的。（2）孤独症患儿脑内存在组织灌注不足以及可能由灌注不足引起的神经细胞的损伤，以致患儿出现一系列特殊怪异的临床症状，干细胞植入体内后，可分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、肝细胞生长因子（HGF）等多种细胞因子，调节脑内因子及递质代谢，达到调节脑内血流及改善循环的作用［38］。（3）孤独症患儿脑内存在代谢产物的堆积和神经递质的异常蓄积［11］，干细胞植入体内后分泌的上述因子可调节脑内因子及递质代谢，同时激活静默的突触连接，从而改善患儿的临床症状。（4）孤独症患儿在中枢神经系统或外周都存在T细胞和B细胞的功能异常，这些异常包括系统性的T淋巴细胞的减少，对丝裂原的反应增殖减少以及细胞因子的产生异常［39］，而移植的干细胞能够持续分泌白细胞介素-10，转化生长因子-β等免疫抑制因子，可产生前列腺素-2、色氨酸分解代谢酶吲哚胺2，3、双氧化酶和半乳凝集素-1等多种免疫调节因子，并可通过抑制树突状细胞的成熟与抗原提呈能力达到非特异性调节免疫应答的作用［40］，从而调节孤独症患儿的免疫系统。

3　小结

脐血干细胞与骨髓干细胞相比，分离方法简单，细胞活力强，易大量扩增，同时脐带为医疗废弃物，材料易获得，价格低廉，在既往的脐血干细胞移植来治疗其他疾病中，不良发应较少，因此，干细胞治疗孤独症患儿可以成为治疗孤独症的一种新方法，其效果显著，该治疗方法具有良好的前景。

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442000 湖北省十堰市太和医院（湖北医药学院附属医院）