卒中一级预防指南：美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明（第二部分）

译者：许保磊，马毳，赵明磊，吴昊，黄维，徐胜媛，王婧冉，李颖，王力锋，王力，曹贵方，毕齐

（接上期）

3 证据充分或可改变的危险因素

3.1 体力活动缺乏 体力活动缺乏与众多不良健康事件有关，包括总死亡率、心血管疾病发病率和死亡率、卒中等风险增高。针对美国人的2008年体力活动指南进行了广泛的回顾性研究并得出结论：体力活动活跃的男性和女性与缺乏体力活动的相比，卒中或死亡风险通常会降低25%～30%。两项关于体力活动的meta分析得出与上述研究一致的结论。各种各样的体力活动，包括休闲体育活动、专业体育活动和散步等，均展现出了良好的获益。综上所述，年龄或性别没有影响体力活动与卒中间的关系，但一些数据发现体力活动水平与这些因素之间存在联系。

体力活动的总量或强度与卒中之间的关系仍然不确定，而且存在性别影响的可能性。研究提出：在女性群体中，随着活动强度的增加，获益能够相应提高［包括所有卒中类型，中等强度与没有或轻度体力活动比较，卒中中位风险比（relative risk，RR）0.82；高等强度与没有或轻度体力活动比较，卒中RR0.72］。对于男性来说，提高活动强度没有相应提高卒中预防获益（中等强度与没有或轻度体力活动比较，卒中RR0.65；高强度与没有或轻度体力活动比较，卒中RR0.72）。相反，曼哈顿北部前瞻性研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）提出适度或高强度的体力活动在男性群体中能够预防缺血性卒中风险的结论［风险比（hazard ratio，HR）0.37；95%可信区间（confidence interval，CI）0.18～0.78］，然而，在女性群体中没能得到相同的结论（HR0.93；95%CI0.57～1.50）。因此，增加体力活动与脑缺血发病率下降之间存在一定联系。在国家运动员健康研究中，无论男性或者女性，充足的体力活动与降低卒中发病率相关。

体力活动的保护性影响可能在一定程度上通过降低血压、减少其他心血管疾病危险因素如糖尿病、肥胖等方面的作用产生。体力活动还降低了血浆纤维蛋白原及血小板的活性，提高了血浆组织纤溶酶原激活物活性和HDL-c的浓度。体力活动还可能通过提高循环系统中抗炎症细胞因子（比如白细胞介素-1受体抗体及白细胞介素-10）以及其他调节免疫途径产生积极的健康影响。

来自前瞻性观察研究的庞大而普遍一致的证据表明，规律的体力活动可以预防卒中。2008年美国体力活动指南建议成年人每周应当从事≥150 min的中等强度活动（如快走）或者≥75 min高强度的有氧活动（比如跑步），或者中等强度与高强度有氧活动相结合的等量的体力活动。指南还指出，进行一些体力活动要优于没有体力活动，成年人从事任何体力活动都能够在健康中获益。2013版美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南在生活方式方面鼓励为了降低心血管疾病风险，每周至少3～4 d，每次至少40 min中等强度或高强度的有氧活动，从而降低血压和改善内皮功能。

体力活动缺乏：总结和差距

久坐的生活方式会带来不良的健康影响，如提高卒中风险。事实上，在不同种族社区，与弗雷明汉量表比较，全球血管风险预测在增加体力活动、腰围、酒精消耗后，提高了对10年事件率的预测。临床试验提出的坚持规律体力活动的首次卒中或再发卒中风险下降未得到验证。充足的观察性研究证据强烈建议通过日常体力活动预防卒中。

体力活动缺乏：建议

（1）建议参加体力活动，它与卒中风险下降存在相关（Ⅰ类建议，B级证据）。

（2）健康的成年人应当进行每周3～4 d、每天至少40 min的中等强度到高强度的有氧体力活动（Ⅰ类建议，B级证据）。

3.2 血脂异常

3.2.1 总胆固醇 大多数研究提示总胆固醇升高是缺血性卒中的危险因素。多危险因素干预试验（Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT）研究纳入了＞350 000例男性，非出血性卒中患者的死亡RR随着血清胆固醇水平的升高而升高。而维生素E与β胡萝卜素预防癌症研究（Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention，ATBC）纳入了＞28 000例吸烟患者，该研究发现缺血性卒中风险在总胆固醇≥7 mmol/L（≥271 mg/dl）的患者中是增加的。亚太协作队列研究（Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC）纳入了352 033例研究对象者，发现总胆固醇每升高1 mmol/L，致命性和非致命性缺血性卒中的风险将增加25%。纳入了24 343例年龄＜55岁既往无脑血管疾病病史的美国女性合并分析计划（Women’s Pooling Project）和纳入了27 937例的前瞻性队列研究即美国女性健康研究（Women’s Health Study，WHS）的结果均提示，血清总胆固醇升高将会增加缺血性卒中风险。而其他研究中，胆固醇和卒中间的相关性并不是特别清楚。社区动脉粥样硬化危险性研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study，ARIC）中，纳入了14 715例无既往临床脑血管病病史的中年男性或女性患者且该研究发现血脂水平和缺血性卒中之间存在弱相关。

许多研究提示胆固醇水平和出血性卒中之间呈负相关。MRFIT研究中，总胆固醇水平＜4.14 mmol/L（160 mg/dl）的患者因颅内出血导致死亡风险是胆固醇水平更高患者的3倍。ARIC研究和心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）的混合队列分析提示，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c）与颅内出血呈负相关。而APCSC研究中，总胆固醇每升高1 mmol/L（38.7 mg/dl），出血性卒中的发生率将会降低20%。而茨城县全州健康研究也有相似的发现，该研究提示，校正了年龄和性别后，在LDL-c≥140 mg/dl的患者中脑实质出血所致死亡率为LDL＜80 mg/dl的一半（OR0.45；95%CI0.30～0.69）。凯萨医疗机构的医疗保健计划报告≥65岁患者的血总胆固醇＜178 mg/dl增加出血性卒中风险（RR2.7；95%CI1.4～5.0）。一项来自日本的巢式病例对照研究（nested case-control study）显示脑实质出血的患者中，其胆固醇水平低于对照组。而一项来自韩国医疗保险公司的研究纳入了大约115 000人，结果未能发现低胆固醇是脑出血的独立危险因素。总之，流行病学的研究给出的结果存在矛盾，总胆固醇降低将增加出血性卒中风险，而总胆固醇水平增加又将会增加缺血性卒中风险。

考虑到以上种种因素以及研究结果，需要引起关注的是：总胆固醇和卒中死亡率之间没有正相关性。

3.2.2 高密度脂蛋白胆固醇 一些流行病学的研究显示HDL-c和卒中间存在负相关性，但有一些研究却得出相反的结论。新兴危险因素协作组（Emerging Risk Factors Collaboration）对68项研究进行了荟萃分析，共纳入302 430例无血管疾病的患者。总共进行了2 790 000人年的随访。累计的数据包括2534例缺血性卒中患者，513例出血性卒中患者和2536例未能明确分类的卒中患者。该研究经过除血脂以外危险因素的回归稀释偏倚。结果发现，缺血性卒中的校正风险比为0.93（95%CI0.84～1.02），出血性卒中1.09（95%CI0.92～1.29），未能明确分类的卒中0.87（95%CI0.80～0.94）。该研究的缺血性卒中存在一定程度的异质性（I2=27%）。相对于一些meta分析中提示的较明确的HDL-c和冠状动脉性心脏病间的负相关而言，缺少关于HDL和缺血性卒中以及HDL和出血性卒中间关系的分析。

3.2.3 甘油三酯 很多流行病学的研究已经对甘油三酯和缺血性卒中间的关系进行评估，但结果并不一致，因为有些研究使用的是空腹甘油三酯，而有些是非空腹甘油三酯。ARIC研究中空腹甘油三酯与缺血性卒中并无相关性。同时，根据美国内科医师健康研究（Physicians’Health Study）的结果显示甘油三酯水平并不能作为缺血性卒中的危险因素。来自于健康人群的Oslo研究也得出相似的结果，即甘油三酯与缺血性卒中间并无相关性。相反的，一篇来自于亚太地区前瞻性研究的meta分析显示，与空腹甘油三酯较低的1/5人群比较，较高的1/5人群缺血性卒中风险增加50%。哥本哈根心脏研究（Copenhagen City Heart Study）是一项以人群为基础的前瞻性研究，纳入大约14 000例研究对象，该研究提示非空腹甘油三酯升高将会增加男性和女性患者罹患缺血性卒中的风险，经过多因素调整，非空腹甘油三酯每升高89 mg/dl，缺血性卒中的风险将会增加15%（95%CI9～22）。男性和女性最高甘油三酯血症（≥443 mg/dl）和最低非空腹甘油三酯（＜89 mg/dl）的缺血性卒中风险比分别为2.5（95%CI1.3～4.8）和3.8（95%CI1.3～11）。在≥55岁的男性或者女性伴甘油三酯≥443 mg/dl，其10年内发生缺血性卒中的危险分别为16.7%和12.2%。WHS研究也得出类似的结果，校正HDL-c和胰岛素抵抗后，非空腹甘油三酯，而不是空腹甘油三酯，与心血管事件相关（包括缺血性卒中）。一篇纳入了64项随机临床研究的meta分析验证了调脂治疗的作用，尽管该研究未能明确空腹甘油三酯状态，但是研究提示基线甘油三酯水平每升高10 mg/dl，卒中的校正比值比为1.05（95%CI1.03～1.07）。新型危险因素协作组的meta分析显示甘油三酯水平与缺血性或出血性卒中无相关性，同时无论是否为空腹甘油三酯，其与卒中之间的相关性仍无法被验证。

3.3 血脂异常的治疗 他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）治疗能够降低动脉粥样硬化或高危患者的卒中风险。对26项试验的荟萃分析（包括＞90 000例患者）发现，他汀降低所有卒中风险约21%（95%CI15～27）。研究中LDL-c基线均值范围为124～188 mg/dl，平均为149 mg/dl。LDL-c每降低10%，预计所有卒中风险降低15.6%（95%CI6.7～23.6）。另一项对他汀联合其他预防策略随机试验的荟萃分析（包括165 792例参与者）显示，LDL-c每降低1 mmol/L（39 mg/dl），与卒中风险降低21.1%具有相关性（95%CI6.3～33.5；P=0.009）。此外，几项荟萃分析也发现，血脂下降越大，获益越大。对7项一级和二级预防随机对照试验的荟萃分析报告，高强度他汀治疗（LDL-c水平55～80 mg/dl）较低强度他汀治疗（LDL-c水平81～135 mg/dl），所致卒中风险更低（OR0.80；95%CI0.71～0.89）。另一篇对10项随机对照试验的荟萃分析显示，高剂量他汀与低剂量他汀治疗动脉粥样硬化和冠状动脉疾病相比，致命和非致命卒中风险显著降低（RR0.86；95%CI0.77～0.96）。

一篇纳入134 537例患者的22项试验评估他汀降低LDL-c和主要心血管事件关联的荟萃分析，主要心血管事件包括卒中，依据风险分类5年主要心血管事件风险范围从＜5%至＞30%。LDL-c每降低39 mg/dl主要血管事件风险降低21%（95%CI23%～29%）。对于LDL-c每降低39 mg/dl，5年主要血管事件风险＜10%参与者的卒中风险减少24%（95%CI5%～39%），高风险人群中也可见到相似的现象。类似的，另一篇包括14项试验报道10年心血管事件风险＜20%患者的卒中结局的荟萃分析，发现接受他汀类药物与对照组卒中的相对危险度显著降低（RR0.83；95%CI0.74～0.94）。另外，一级预防中应用他汀类药物的理由：评价瑞舒伐他汀的干预试验（Justification for the Use of statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER），对于LDL-c水平＜130 mg/dl和高敏C反应蛋白水平≥2.0 mg/L的健康人群，他汀类药物治疗较安慰剂组可以减少致命和非致命卒中（HR0.52；95%CI0.34～0.79）。

关于他汀降低LDL-c治疗增加出血性卒中风险尚无定论。纳入31项他汀治疗对照试验的荟萃分析，他汀类药物治疗减少总卒中（OR0.84；95%CI0.78～0.91）而且发现ICH的发病率差异无显著性（OR1.08；95%CI0.88～1.32）。这些发现与另一篇包括23项随机试验的荟萃分析发现他汀与ICH风险增加不相关（RR1.10；95%CI0.86～1.41）。胆固醇降低的强度与ICH的风险无相关性。

他汀对缺血性卒中的获益，更可能与它们能够减缓动脉粥样硬化进展或诱发衰退相关。他汀相关试验的荟萃分析发现，他汀治疗能够减缓颈动脉IMT进展，LDL-c水平降低幅度与颈动脉IMT进展呈负相关。此外，颈动脉IMT能从更高强度的他汀治疗中获益更大。而且，他汀治疗似乎能够改善斑块特征。一项利用高分辨率磁共振成像研究发现，强化降脂治疗可消耗颈动脉斑块脂质；另一项经超小型超顺磁性氧化铁颗粒-增强磁共振成像研究发现，高强度阿托伐他汀可减少颈动脉斑块炎症反应。

他汀应该按照2013年“ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南”来处方。指南中引人注目的变化是不再主张具体的LDL-c目标。指南呼吁评估10年动脉粥样硬化CVD风险，并基于风险评估处方低、中等、高强度他汀治疗。他汀治疗的强度取决于药物和剂量。例如，洛伐他汀20 mg/d被认为是低强度治疗，而40 mg/d则被认为是中等强度治疗。阿托伐他汀10 mg/d被认为是中等强度治疗，而阿托伐他汀80 mg/d被认为是高强度治疗。协助评估10年风险的心血管风险计算器可联网http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator查到。虽然新版指南已不关注具体脂质目标，但是总胆固醇和HDL值连同年龄、性别、种族、收缩压、高血压治疗、糖尿病和吸烟一起被纳入心血管风险计算器中。

与他汀类药物相比，其他调脂疗法降低缺血性卒中风险的获益还不确定。对纳入26 973例患者的78项降脂治疗试验的荟萃分析，他汀降低总卒中风险（OR0.85；95%CI0.78～0.92），然而其他降脂干预包括饮食（OR0.92；95%CI0.69～1.23）、贝特类（OR0.98；95%CI0.86～1.12）和其他治疗方法（OR0.81；95%CI0.61～1.08）差异无显著性。卒中风险的降低与总胆固醇和LDL-c降低呈正相关；总胆固醇每降低1%，卒中风险降低0.8%。同样，另一篇对64项随机对照试验的荟萃分析，治疗相关的LDL-c降低与所有脑卒中降低相关联（每下降10 mg/dl，RR降低4.5%；95%CI1.7～7.2）。然而，甘油三酯和卒中间无相关性。

烟酸能升高HDL-c并降低血浆中脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］的水平。冠状动脉药物计划研究发现烟酸能够降低既往有心肌梗死男性患者的死亡率。对伴有低HDL和高甘油三酯的代谢综合征的动脉粥样硬化的干预：对明确心血管疾病患者的全球健康结果的影响（Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides：Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH）研究中，在强化辛伐他汀治疗的基础上加用烟酸缓释片并不能降低包括缺血性卒中在内的心血管联合事件的风险。一篇纳入了含9959例研究对象的11项研究的荟萃分析发现，烟酸使用能显著降低包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，需要住院的急性冠脉综合征、卒中或血管重建术在内的心血管事件（OR0.66；95%CI0.49～0.89）。烟酸治疗与冠状动脉性心脏病相关（OR0.75；95%CI0.59～0.96），但与卒中的发病无关（OR0.88；95%CI0.5～1.54）。然而，烟酸治疗存在严重的安全性问题。纳入了25 693例存在血管病高危因素的患者心脏保护研究2——HDL降低血管事件发生的治疗（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）试验显示烟酸缓释片加laropiprant联合拉罗皮兰（一种前列腺素D2信号阻断剂）可显著增高与服用辛伐他汀患者发生相比肌病的4倍风险。

纤维酸衍生物如吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特能降低甘油三酯水平并增加HDL-c。苯扎贝特预防心肌梗死研究，纳入了既往心肌梗死或稳定型心绞痛和HDL-c≤45 mg/dl的患者，发现苯扎贝特降低心肌梗死或猝死（主要终点）以及卒中（次要终点）的风险不明显。针对有冠状动脉疾病和低HDL-c的男性的退伍军人管理局HDL干预试验发现，吉非贝齐能降低所有卒中的风险，主要是缺血性卒中。在非诺贝特干预降低糖尿病患者事件（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes，FIELD）研究，非诺贝特不减少冠状动脉性心脏病死亡或非致死性心肌梗死的复合主要终点，也不能降低卒中风险。针对2型糖尿病患者的控制糖尿病心血管危险行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究中，与单独使用辛伐他汀相比，在辛伐他汀治疗的基础上加用非诺贝特不能减少致死性心血管事件，非致命性心肌梗死，或者非致命性卒中的发生。一篇纳入18项试验的荟萃分析发现贝特类药物治疗能使主要心血管事件的风险降低10%（95%CI0～18%），但对于降低卒中的风险无益（RR降低3%；95%CI16%～9%）。

依折麦布能通过减少肠道对胆固醇的吸收来降低血液的胆固醇。在一项家族性高胆固醇血症的研究中，与单独使用辛伐他汀治疗相比，加用依折麦布并不能影响颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）的进展。在另一项使用他汀的受试者试验中，经过14个月的治疗，烟酸降低颈动脉IMT平均值的效果优于依折麦布（P=0.003）。相反，使用依折麦布治疗的患者虽然LDL-c降低了更多，却增加了颈动脉IMT（r=-0.31；P＜0.001）。在那些随机接受烟酸治疗的患者中主要心血管事件的发生率显著降低（1%vs5%；P=0.04），关于卒中事件未报道。一项比较了依折麦布联合辛伐他汀与单用辛伐他汀对于心血管预后影响的临床转归试验正在进行中。依折麦布未显示能降低心血管事件或卒中。

血脂异常：建议

（1）对于10年心血管事件高危患者，除了治疗性生活方式的改变，羟甲基戊二酸（hydroxy methyl glutaryl，HMG）辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）药物治疗被推荐用于缺血性卒中一级预防，这与2013版ACC/AHA指南建议治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险相似（Ⅰ类建议，A级证据）。

（2）对于低HDL-c或脂蛋白（a）升高的患者可考虑使用烟酸，但在预防缺血性卒中的获益尚不确定，且需要警惕烟酸治疗所增加的肌病风险（Ⅱb类建议，B级证据）。

（3）高甘油三酯血症的患者可考虑使用纤维酸衍生物治疗，但是预防缺血性卒中的获益不确切（Ⅱb类建议，C级证据）。

（4）对于不能耐受他汀治疗的患者，可使用非他汀类降脂药物例如纤维酸衍生物、胆汁酸螯合剂、烟酸和依折麦布，但是它们预防卒中的效果不明确（Ⅱb类建议，C级证据）。