爱贝芙的临床应用及异物肉芽肿的防治

张 玲, 杨庆华

爱贝芙的临床应用及异物肉芽肿的防治

张 玲, 杨庆华

爱贝芙； 异物肉芽肿； 防治

爱贝芙(Artecoll)作为一种永久性软组织填充剂，已在世界范围内广泛应用十几年[1]。1985年在德国发明；1996年获准在欧盟使用；2006年获美国国家食品药品管理局(FDA)批准；2001年在中国进行临床验证；2002年获中国SFDA批准。主要用于填充鼻唇沟皱褶、矫正面颈部深层皱纹；其治疗效果肯定，患者和医师满意度高。其最常见的并发症是肉芽肿形成，有文献报道，注射后6个月至6年，肉芽肿发生率为0.02%[2]。爱贝芙的发明人Gottfried Lemperle指出：注射爱贝芙的并发症(主要指异物反应，尤其是肉芽肿反应)主要与聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的表面光滑程度以及结构完整性，有着极为密切的关系[3]。因此，笔者将爱贝芙的特点及注射后形成异物肉芽肿的防治作一综述。

爱贝芙是PMMA与3.5%的牛胶原和0.3%利多卡因的混悬液[4]，其中，PMMA是直径为30～50 μm的微球，表面光滑，不留有残余电荷，既能避免被吞噬细胞吞噬，又能用26 G或30 G细针进行皮下注射[3]。每毫升爱贝芙溶液里含600万个PMMA微球，PMMA微球占爱贝芙体积的20%，包裹PMMA微球的胶原蛋白占80%。

1 爱贝芙注射后的组织形态学演变

Lemperle等[5]研究发现，爱贝芙注入体内后，首先引起异物反应，纤维蛋白原逐渐沉积在PMMA表面，中性粒细胞、单核细胞浸润，并迅速分化为巨噬细胞。巨噬细胞靠近PMMA微球，在PMMA微球表面形成单细胞层，因为PMMA微球表面光滑，所以巨噬细胞无法吞噬。而一旦PMMA微球表面粗糙或颗粒变大，巨噬细胞就会将其作为异体材料吞噬。接下来注射部位会形成肉芽组织，主要由巨噬细胞、成纤维细胞、毛细血管构成，PMMA微球之间被胶原蛋白所充填，不仅避免了PMMA微球的聚集，也便于组织长入。在随后的4周内，胶原蛋白被逐渐吸收，被自体结缔组织所取代，血管也逐渐长入置入体内部。3个月后，毛细血管完全长入PMMA微球之间，爱贝芙完全变成自体组织的一部分。

2 爱贝芙作为软组织填充材料的优势

有学者[3,6]认为，爱贝芙与其他注射材料最大的区别在于能刺激注射部位产生胶原蛋白。胶原蛋白永久性包裹PMMA微球，能防止微球之间产生聚集，有利于自体组织充分长入微球间孔隙。其次，PMMA微球直径介于30～50 μm之间，相比其他填充材料，有如下优势：⑴既能避免被吞噬细胞吞噬，又能用26 G或30 G细针顺利进行皮下注射。⑵能更好地刺激注射部位结缔组织生长。直径100 μm的微球能刺激注射部位56%结缔组织生长；而直径40 μm的微球却能刺激注射部位80%结缔组织生长。⑶PMMA微球直径介于30～50 μm之间，大于真皮下组织间空隙(直径介于10～15 μm)，即便是肌肉收缩也不会使PMMA微球进入皮下深层组织，被分解代谢。

3 爱贝芙的主要临床应用

Broder和Cohen[7]认为，用于改善皱纹的理想软组织填充材料，应当具有安全、生物相容性好、抗吞噬、持久发挥作用、不被吸收或分解等优点。爱贝芙恰恰具有上述优点，因此，在世界各地被广泛应用于改善皱纹，且效果肯定。

20世纪90年代初期，爱贝芙在欧盟获准使用。Lemperle等[1]经过10年研究，总结报道了爱贝芙的应用指征、注射技术及潜在并发症。统计学研究显示，有超过20万人采用注射爱贝芙来改善鼻唇沟皱纹、眉间川字纹、额部抬头纹、上唇及口周皱纹等，疗效较好，并发症发生率仅为万分之一。2004年，Cohen和Holmes[8]在美国FDA指定的8个临床中心，对251例注射爱贝芙或其他皮肤填充剂的患者，共1334处皱纹，包括鼻唇沟皱纹、眉间纹、唇上竖纹、口角皱纹，进行了随机对照研究。设爱贝芙为注射组，其他胶原填充剂组作为对照组，分别收集注射后1、3、6个月时两组的安全性及有效性数据。研究发现，两组之间的安全性差异无统计学意义，而在注射后6个月，爱贝芙改善上述皱纹的效果明显优于对照组。随访爱贝芙注射组111例患者，12个月后爱贝芙治疗效果仍持久。Solomon等[9]总结了过去8年间采用注射爱贝芙治疗面部皱纹的153例患者，其中21例鼻唇沟、74例唇部、8例眉间纹、26例鼻背不规则皱纹、24例痤疮瘢痕。统计显示，无早期过敏反应及迟发性过敏反应，表明爱贝芙用于填充皮肤，材料安全，效果持久。但也有一定的并发症发生率，注射后发现，注射部位局部瘀青占13.5%，术后1周可完全消退。注射后51.3%可触及到皮下结节，其中13.1%需要术后采用局部按摩、注射激素甚或手术切除解决。Rullan[10]总结了爱贝芙药物的发展历程，并重点介绍了爱贝芙用于改善鼻唇沟皱纹、口周皱纹的效果持久。Bagal等[11]对72例行爱贝芙注射的患者进行了回顾性分析，主要治疗部位为人中、上下唇、口角及鼻唇沟皱纹和痤疮瘢痕，其中有40例患者接受了满意度调查，35例患者对爱贝芙的持久效果尤其满意，满意度占87.5%，34例患者自称治疗效果超过了预期；另5例患者因分别出现了上唇过紧(1例)、皮肤敏感(1例)、皮下结节(3例)，自称治疗效果低于预期。2010年，Lemperle等[2]更加详尽地描述了爱贝芙填充矫正鼻唇沟褶皱、下睑泪沟、额部抬头纹、眉间纹、鱼尾纹、唇部皱纹、颈横纹痤疮瘢痕、创伤性瘢痕，甚至面颊消瘦及凹陷的注射治疗方法。并针对不同部位皱纹的不同特点，提出了具体的注射注意事项。

与国外相比，国内关于爱贝芙临床应用研究的文献要相对少一些。肖志波等[12]对226例注射爱贝芙进行面部除皱的患者进行了跟踪随访调查，随访2年，以医师和患者均对局部除皱效果表示满意为标准确定满意度。调查发现，爱贝芙对鼻唇沟皱纹及眉间川字纹除皱效果最好；对鼻背横纹及额部抬头纹的除皱效果较好；对颈部皱纹及眼角鱼尾纹除皱效果一般。费烨等[13]对在上海交通大学附属医学院接受爱贝芙注射的463例患者进行随访，治疗范围主要包括除皱、塑形及凹陷性瘢痕填充等。在注射后即刻，1周，3、6、12和24个月，对患者进行随访，评价标准采用Global Aesthetic Improvement Scale标准。结果发现，463例患者的1162处注射部位都在注射后即刻得到了不同程度的改善。术后1周随访时，有效率高达99.5%，疗效改善50%以上的占97.1%。虽然3个月之后，各次随访疗效与1周时相比有所下降，但有效率仍可达90.6%～92.2%。术后1周时疗效较好，考虑与注射后即刻产生的注射部位肿胀未消退有关，待肿胀消退后，“假象”去除，真实效果才最终显现。3个月后的各次随访结果显示，疗效稳定。多数患者的疗效都能维持至随访的最长时间(24个月)。鲁刚等[14]对在第三军医大学西南医院整形外科接受爱贝芙注射的68例患者进行了跟踪随访调查，其中下睑沟凹陷22例，先天面部软组织凹陷20例，鼻背、鼻翼塌陷13例，凹陷瘢痕8例，唇凹陷5例。结果显示，经爱贝芙注射后，19例下睑沟效果显著(86.3%)，3例有效(13.7%)，20例先天软组织凹陷均效果显著(100%)，13例鼻背、鼻翼塌陷均效果显著(100%),6例凹陷瘢痕效果显著(75%)，2例有效(25%)，2例丰唇患者注射后，不同程度地出现了结节，经理疗、按摩、激光治疗后，结节消失，患者对术后效果基本满意。

4 爱贝芙肉芽肿的病理分型及防治

目前，尚无一种注射用皮肤填充剂是完全且没有不良反应的。其不良反应可分为急性和迟发性[15]。急性并发症通常较轻且持续时间短，多具自限性，如：红斑、瘀斑、疼痛、瘙痒、出血、水肿和感染等。多数情况下，无需治疗或仅需对症治疗。而迟发性并发症大多较严重，但较少发生，包括过敏反应、增生性瘢痕、降解为有毒或免疫原性物质、栓塞、炎症和肉芽肿反应等，均需要进一步治疗。爱贝芙作为一种永久性皮肤填充材料，注射后也有可能出现上述并发症。针对爱贝芙注射后形成肉芽肿的报道较多，现将相关文献作一归纳。

4.1 爱贝芙肉芽肿病理分析

Lemperle等[15]报道，爱贝芙肉芽肿主要与PMMA微球的表面光滑程度以及结构完整性有着极为密切的关系。Requena等[16]对1例注射爱贝芙后形成肉芽肿的患者行病理学检查，可见密集肉芽肿浸润累及真皮网状层，高倍镜下可见许多圆形、空泡性结构，周边可见多核巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞浸润。Andre等[17]对爱贝芙肉芽肿进行了组织病理学分析，发现在真皮层肉芽肿呈弥漫性、结节性浸润，由大量组织细胞、上皮细胞、多核巨细胞构成。聂芳菲等[18]对2例爱贝芙注射后形成肉芽肿的病例行手术切除，病理检查发现：低倍镜下观察，无表皮层，真皮层有空泡状结构，结缔组织中纤维和细胞较多；高倍镜下观察，见大小一致的空泡，直径为30～40 μm。有的空泡中有透明的圆形物质，空泡周边光滑，有一层扁平上皮样结构。泡间结缔组织中纤维密集，细胞成分较多，以成纤维细胞为主，毛细血管较丰富，有少量炎症细胞。

4.2 爱贝芙肉芽肿的防治

爱贝芙肉芽肿主要与PMMA微球的表面光滑程度以及结构完整性有关；除此之外，不恰当的注射方法也是形成爱贝芙肉芽肿的原因之一。4.2.1 PMMA微球结构的差异 爱贝芙主要成分PMMA微球的结构变化，与爱贝芙肉芽肿的形成有着密切关系。美国、欧洲、巴西、加拿大是爱贝芙的4个主要生产地。Piacquadio等[19]对4个地方生产的PMMA微球的大小、形态、表面光滑程度等进行了对比分析，发现美国、欧洲生产的PMMA微球结构形态明显优于巴西及加拿大生产的。PMMA微球结构的明显差异势必导致各地区爱贝芙肉芽肿的发生率不一。

4.2.2 爱贝芙注射技术 从已报道的病例来看，并不是所有的注射区一定会同时出现不良反应，Requena等[16]认为，注射爱贝芙层次过浅和注射量过多，都容易引起爱贝芙肉芽肿，因此，肉芽肿的形成与注射技术有关。Lemperle等[5]经过多年临床实践，总结出了最佳的爱贝芙注射方法，即采用隧道技术(tunnel technique)，用左手示指和拇指轻轻推挤或绷紧注射部位的皮肤后，与皮面约呈1°进针(针孔向上)，将针头刺入真皮下层(网状层)进行注射，在皮肤皱褶下面，沿直线前后移动注射针，缓慢退针的同时，将爱贝芙均匀注射至治疗部位，切忌使用暴力推注，以免药物局部注射过量。直至皱纹平整、鼻唇沟形态或轮廓形态满意为止。在填充和塑形时，有时则将爱贝芙注射至深部骨膜处。用左手轻压注射部位，施力需均匀、缓慢，以便填充剂均匀分布在皮下，使得皮肤平整，也尽可能地减少了发生填充剂注射过浅的可能性。注射部位用透明胶带固定，以防止填充剂发生移位。马奇[20]认为，注射剂量应掌握宁少勿多的原则，1 ml已足够注射眉间纹、鱼尾纹及鼻唇沟纹。即使注射后感觉效果不理想，经2～3个月后还可再次注射，且分次注射比单次注射效果好，并发症少。

4.2.3 爱贝芙肉芽肿的治疗 爱贝芙肉芽肿的形成，多数无明显诱因，个别病例可能的诱因包括：妊娠、抗病毒药物干扰和利巴韦林应用等。临床上主要表现为在注射部位出现可触及的串珠状硬结和局部皮肤颜色改变，注射部位感觉不舒服以及痒、痛等自觉症状。

目前，对于皮肤填充后形成肉芽肿的治疗方法有许多，最常采用的方法是病灶内注射皮质类固醇激素[21-22]。常用的皮质类固醇激素包括曲安奈德、甲基强的松龙、倍他米松。但应注意病灶内注射皮质类固醇激素后，20%～30%可能会引起注射部位皮肤萎缩。邓光平等[23]报道了1例患者在鼻唇沟、两侧鱼尾纹注射爱贝芙后2年，局部出现2、3个较小的肉芽肿，经过病灶内注射激素后，肉芽肿消失，1年后注射部位再次出现肉芽肿，并逐渐增大，高出皮面，表面发红，伴有瘙痒，触之较硬，活动度差，与皮下粘连。经再次注射激素治疗，效果较差。其次，抗有丝分裂剂也被成功应用于治疗异物肉芽肿，病灶内注射5-氟尿嘧啶(5-FU)，也可有效治疗肉芽肿。Conejo-Mir等[21]报道，病灶内注射5-FU与曲安奈德的混悬液治疗爱贝芙肉芽肿，肉芽肿得到明显改善;Baumann和Halem[24]报道，采用免疫调节剂咪喹莫特治疗上唇异物肉芽肿；别嘌醇也已成功用于治疗异物肉芽肿[25]；口服抗生素米诺环素、非甾体抗炎药布洛芬也有一定疗效；除此之外，对于采用上述方法治疗效果不好的肉芽肿，可以采用手术切除，但术中可能切除不完全，会有部分肉芽肿残留。

综上所述，爱贝芙作为一种永久性的皮肤填充剂，有其独特的优势，能刺激注射部位产生胶原蛋白，并包裹PMMA微球，随着胶原蛋白逐渐吸收，被自体结缔组织所取代，血管也逐渐长入置入体内部，进而爱贝芙完全变成自体组织的一部分，广泛应用于去除鼻唇沟皱褶、眉间纹、额部抬头纹等，效果持久，满意度高。但作为一种异体填充材料，其主要并发症异物肉芽肿的相关报道也逐渐增多，对相关文献资料进行归纳并总结其原因，主要与PMMA微球的结构差异和注射技术关系密切。因此，选择质量较好的爱贝芙产品，同时严格掌握注射要点，是避免产生爱贝芙异物肉芽肿的较好方法。而一旦形成肉芽肿，可以通过激素、5-氟尿嘧啶、别嘌醇、咪喹莫特注射治疗，甚至手术切除，可同时口服抗生素预防感染。

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100144 北京，中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院 整形七科

张 玲(1981-)，女，山东人，主治医师，博士研究生.

杨庆华, 100144, 中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院 整形七科,电子信箱：yqh114502@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.10.020

2015-06-23)