MicroRNA与心肌纤维化

邱璇 李晓艳

综 述

MicroRNA与心肌纤维化

邱璇 李晓艳

心肌纤维化； MicroRNA

心肌纤维化是多种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理改变。一些研究表明，某些microRNA可以调节心脏功能并参与心血管疾病的发生发展。本文对部分参与心肌纤维化的microRNA及其作用机制进行综述。

心肌纤维化以心肌间质中细胞外基质蛋白的过度积累为特征[1]，也称为细胞外基质重塑，是多种病理刺激（如高血压、心肌梗死等）所造成的心肌适应性反应[2]，主要表现为心肌间质胶原浓度升高及胶原特性构型的改变，进而导致心肌僵硬度增加、心室收缩和舒张功能障碍、冠状动脉储备异常，是多种心血管疾病（如高血压、心肌梗死、心衰、心律失常）发展到一定阶段的共同病理改变[3]。

肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统的激活是心肌纤维化的主要病理机制。目前，对于心肌纤维化的治疗除了阻断RASS系统外，缺乏其他有效治疗方法[4-6]。最近，参与心肌纤维化的microRNA引起了广泛关注，这为心肌纤维化的治疗提供了一个新方法。

MicroRNA是长21～26个核苷酸的内源性单链非编码RNA，通过识别靶基因mRNA的3′-UTR的相应序列，抑制靶基因的翻译或直接介导mRNA的降解，是基因表观调控的重要途径，几乎涉及到血管生成，新陈代谢，细胞生长、存活、死亡、分化等所有生物过程[7]。目前，对心肌纤维化的基因治疗处于起步阶段，microRNAs作为能调控多个靶点的上游调控因子，受到越来越多的关注。心肌纤维化的过程已被证实与一系列细胞信号通路和最近发现的一些非编码RNA有关，如microRNAs。已有研究证实miR-21促进心肌纤维化，而miR-24、miR-29、miR-101、miR-133等可以抑制心肌纤维化的进展[8]。本文对部分参与心肌纤维化的microRNAs及其作用机制进行综述，无论他们对心肌纤维化是起促进作用或是抑制作用。

1 MiR-21

研究证实，miR-21参与肿瘤、心肌肥厚及心肌纤维化等病理整理过程。Thum等[9]认为，miR-21不仅高表达于心肌细胞，在心肌成纤维细胞中也有表达，且其表达强度和心功能不全的严重程度相关。心肌纤维化的心衰大鼠高表达miR-21，而且miR-21能通过增加成纤维生长因子2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）的分泌促进心肌肥厚、心肌纤维化及抑制心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）凋亡[10]。这些研究表明，miR-21可能是心肌纤维化过程中的重要调节因子，而且可能是通过作用于CFs发挥作用。Roy等[11]认为，miR-21在缺血再灌注模型大鼠的心肌纤维化中发挥重要作用。他们的研究认为，磷酸酶和张力蛋白同源物（Pten）是心肌成纤维细胞中miR-21的直接调控目标，Pten过上调基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达促进心梗后心肌纤维化。Liu等[12]认为，miR-21直接控制特异性双磷脂酶 8（Dual Specific Phosphatase 8，DUSP8），通过p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）信号通路调节心肌成纤维细胞的增殖及胶原合成，促进高糖水平下的心肌纤维化。Dong等[13]证实，miR-21通过上调Bcl-2促进左室射血分数正常的心力衰竭大鼠心肌纤维化。然而，Patrick等[14]却得出了相反的结论，使得miR-21对心肌纤维化的治疗成为一个争论性的话题。

总的来说，这些研究表明，miR-21在调节心肌纤维化中起重要作用。虽然抑制miR-21的表达被普遍认为可以抑制心肌纤维化，但也有研究表明miR-21对心梗后心肌纤维化无明显影响。因此，抑制miR-21的表达对心肌纤维化的治疗是否有效，仍需要进一步研究。

2 MiR-29

MiR-29家族包含 3个成员：miR-29a、miR-29b和miR-29c。MiR-29主要由成纤维细胞产生，其家庭成员是纤维化的关键调节因子，调节胶原及其他细胞外基质的表达水平[15-17]。此外，miR-29被发现在肝脏[18]、肺[19]、肾脏纤维化[20]及系统性硬化症[21]中起重要作用。Van Rooij等[15]证明，上调miR-29的表达可以通过减少细胞外基质的形成抑制心肌纤维化。他们分析调控细胞外基质蛋白合成基因的3′非编码序列，发现其中包括弹性蛋白（elastin，ELN）、微纤维蛋白-1（fibrillin-1，FBN-1）、Ⅰ型胶原（collagen typeⅠ）和Ⅲ型胶原（collagen typeⅢ）等，而miR-29中存在这几种编码序列中的一个或几个。Zhou等[22]也证明了miR-29在心肌梗死后心肌纤维化中的作用。他们的研究显示，下调miR-29的表达，可以通过Smad 2和Smad 3途径促进TGF-β过表达，促进转录因子把TGF-β从细胞膜上转移到细胞质中，促进心肌纤维化。Melo等[23]的研究表明，游泳训练可以上调心肌梗死大鼠miR-29的表达，抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达，抑制心肌纤维化。Yang等[24]证明，丹参酮通过上调miR-29b的表达抑制心肌梗死大鼠心肌纤维化，主要是通过TGF-β-Smad3途径实现。这些研究都为miR-29抑制心肌纤维化提供了证据。然而，有研究[25-27]表明，miR-29可以通过负性调节抗凋亡基因（如Bcl-2、CDC42、Tcl-1等）促进心肌细胞凋亡。这表明与miR-29相关的治疗可能对构成心肌组织的两种主要细胞（心肌细胞和成纤维细胞）产生生物学影响。

总的来说，这些研究表明miR-29家族具有双重功能，既可以抑制胶原表达，抑制心肌纤维化，又可以诱导心肌细胞凋亡，进而可能导致心力衰竭。

3 MiR-24家族

MiR-24家族是由miR-23、miR-24和miR-27组成。MiR-23和miR-27高表达于心肌梗死后的心肌组织中，且能影响毛细血管的形成及纤维化。MiR-23a可以调节心肌细胞的生长[28]，miR-23b的调控目标是E2F1（真核细胞中的调节因子，具有促进血管生成的作用）[29]。此外，有报道称miR-23可以抑制TGF-β介导的内皮细胞向间质细胞的转化，这表明miR-23有潜在的抗纤维化作用[30]。MiR-27则被发现与肿瘤的发生密切相关，它能调控细胞的增殖、分化及肿瘤的形成过程[31,32]，也可以调节心肌缺血后心肌血管的形成，主要是通过调节3′末端的6A蛋白信号抑制转化生长因子，进而诱导血管新生[33]。MiR-24也是一种在心肌组织中高表达的miRNA。研究证实，miR-24与心肌纤维化有直接关系，在心脏成纤维细胞中过表达miR-24则能减少细胞外基质胶原的合成，减少心脏成纤维细胞向肌样成纤维细胞的分化，并减少血清诱导的心脏成纤维细胞的迁移过程，减少细胞增殖，且其可能是通过调控Furin蛋白进而调控TGF-β1的表达水平，最终调控胶原代谢过程。Wang等[34]的研究显示，miR-24在心肌梗死后1周的小鼠心肌组织中表达达到高峰，同时伴有Ⅰ型胶原和TGF-β表达的下降，表明miR-24过度表达可以抑制心肌梗死后心肌纤维化。

4 MiR-133a

MiR-133a是另一种高表达于心肌组织中的miRNA，其在心肌细胞的生长、肥厚及凋亡等过程中发挥重要作用[35-37]。MiR-133家族包括miR-133a-l、miR-133a-2和 miR-133b。早期对 miR-133的研究集中在心脏发育方面，如miR-133a能促进胚胎干细胞向成肌细胞分化和增殖，但会抑制成肌细胞进一步向心肌细胞分化，因此胚胎期miR-133a的表达变化异常将会影响心脏的正常发育[38,39]。近年研究发现，miR-133a基因缺陷小鼠在出现室间隔缺损、心腔扩大、心室壁变薄等心脏结构发育异常的同时伴有严重的心肌纤维化和心力衰竭[40]。而在多种心肌肥厚病理模型中，心肌miR-133a表达水平下降，而上调miR-133a表达水平能改善心肌肥厚等病理进程。Chen等[7]证实miR-133a可以促进糖尿病大鼠心肌纤维化。他们研究发现，糖尿病大鼠心肌组织中miR-133a表达下降，下调的miR-133a可以促进TGF-β1、结缔组织生长因子、血管紧张素的表达，通过Smad2途径促进糖尿病大鼠心肌纤维化。Feng等[41]证实，miR-133a过度表达可以抑制压力负荷诱导的心肌肥厚动物模型的心肌纤维化。Guo等[42]证实，高盐饮食通过抑制miR-133a的表达，诱导Ⅰ型胶原和结缔组织生长因子的合成，促进高血压导致的心肌纤维化。Dakhlallah等[43]证实，miR-133a转染骨髓间充质干细胞具有改善心肌梗死大鼠心功能及抑制心肌纤维化的作用。这些研究表明，miR-133a参与心肌纤维化过程，对心肌纤维化产生调控作用。

综上所述，microRNA广泛参与心肌纤维化的发生与发展，对多种microRNA参与心肌纤维化的信号通路充分理解能有助于给临床提供新的治疗方法。但是目前我们对microRNA的生物作用缺乏充分认识，各种microRNA之间的相互作用也不明确，而且部分microRNA对心肌纤维化的作用仍存在争议，因此microRNA对心肌纤维化的治疗仍需要进一步研究。

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MicroRNAs in myocardial fibrosis

Myocardial fibrosis； MicroRNAs

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

李晓艳，E-mail：xy.li@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．001

R542.2+3

A

1672-5301（2015）10-0865-04

2015-06-18）