高尿酸血症合并高血压的药物选择探讨

陈代国

[摘要] 针对高血压合并高尿酸血症患者上升的现状结合目前高尿酸血症、高血压防治机制及临床资料，探讨如何因人而异选择最为合理的治疗药物，供广大医务人员在治疗此类疾病时参考。

[关键词] 高血压；高尿酸血症；药物选择

[中图分类号] R125 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）35-0154-03

据《中国高血压防治指南》（2010年版）预计，我国目前高血压人群已近2亿，而在这一庞大的高血压患者人群中，高血压合并高尿酸血症者呈明显的上升趋势。据报道，在我国高血压合并高尿酸血症者已高达20.5%～42.95%[1，2]，据此，笔者查阅了本院心内科2013年收治的486例高血压病人的相关检验记录，其中肾功能生化检验报告显示，男性血尿酸>420 μmol/L者54例，女性血尿酸>357 μmol/L者40例，共计94例，根据国际上将血尿酸水平男>420 μmol/L（7 mg/dL），女>357 μmol/L（6 mg/dL）定义为高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）的诊断标准，本院所收治的高血压患者中高血压合并高尿酸血症者占该类出院病人总数的19.34%，与报道基本一致。

尿酸作为一种人体嘌呤的代谢产物，在人体机能正常情况下，其生成与消除处于动态平衡状态，当人体嘌呤合成及核酸代谢异常，大量食用富含嘌呤的食物，肾脏排泄障碍，即当肾肌酐清除率减少5%～25%时，可导致高尿酸血症，并引发一系列症状：如痛风、高血压、糖代谢紊乱等[3]。

HUA对血压的影响机制大致为：当血尿酸达到一定浓度时，可剌激肾素异常分泌，激活局部肾素-血管紧张素系统[4]，致AngⅡ及醛固酮分泌增多，并可抑制NO合成，引起血管收缩，血压上升；此外，尿酸结晶沉积血管壁，引起动脉硬化，使高血压进一步加重。反过来，高血压所致的肾动脉硬化，导致肾血流下降，近曲小管对尿酸重吸收增加，高血压引起的微血管病变，使局部组织缺血而乳酸生成增多，竞争性抑制肾小管排泄尿酸，使体内尿酸浓度上升，形成一个恶性的高尿酸血症-血管硬化循环。

HUA对高血压的影响：心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治中国专家共识小组在《心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议（第2版）》中指出，血尿酸水平和高血压病情有紧密联系，且是高血压发病的独立危险因素[5]。齐晓宇等[6]在《血尿酸水平与高血压的临床研究》、王占成等[7]在《无症状高尿酸血症与高血压的临床研究》也证明尿酸具有促进血压升高的作用。对高血压合并HUA是否需要对其进行降血尿酸治疗，降低血尿酸可否降低心血管事件风险，虽然目前尚没有循证医学证据显示，但一项经典的动物试验证实，高尿酸与高血压存在因果关系：即通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内上升1.6 mg/dL，收缩压随之平均增加2.2 mmHg，但如果同时给予降低血尿酸的药物如别嘌醇或丙磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关，控制血尿酸水平，可阻止血压继续上升[8]。另一项随机双盲别嘌醇与安慰剂治疗高血压合并HUA的Ⅰ级高血压患者对照交叉研究也证实，使用别嘌醇对血尿酸干预治疗后，与安慰剂相比，收缩压分别降低6.3：0.8 mmHg、舒张压分别降低4.6：0.3 mmHg，而且接受抗酸治疗的患者大部分血压恢复正常[9]。周琳、任继刚等[10]在《硝苯地平控释片联合别嘌呤醇对高血压伴高尿酸患者脉压和动脉硬化的影响》中证实，高血压合并高尿酸患者使用降压药物的同时联合别嘌呤醇，不仅能降低尿酸，还有利于减小患者的脉压，使患者获益。对于长期高血压合并高尿酸血症患者，因其血管壁已经发生动脉硬化并形成高血压，此时的高血压已成非尿酸依赖性，即使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作用。因此，HUA应早期发现早期干预[11]。

鉴于HUA与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，在高血压合并HUA患者中，包含下列因素之一的患者，笔者认为有必要对血尿酸水平进行干预。①患者一级亲属中有HUA；②工作性质以静坐为主；③肾功能不全；④老年患者，只要其血尿酸>420 μmol/L（男性）、>360 μmol/L（女性），无论是否有痛风发作史，在饮食行为控制上血尿酸水平仍不能达标者，均应进行药物干预或在选择降压药时充分考虑HUA的影响。

临床目前常用的抗高血压病药包括：利尿剂、交感神经抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、钙通道阻滞剂及血管扩张剂五大类；降尿酸药物包括尿酸排泄促进剂、尿酸生成抑制剂二类。本文将着重对常用抗高尿酸血症、抗高血压病的药物、治疗高血压辅助用药及部分可升高血尿酸水平的药物的作用机制及选择原因加以讨论。

1 常用抗高尿酸血症药物的作用机制及选择

1.1 增加尿酸排泄的药物

1.1.1 丙磺舒 丙磺舒在偏酸性的原尿中经被动扩散机制几乎全部被重吸收，从而竞争性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐水平。由于此类药品的排尿酸作用依赖于患者的肾功能水平，故主要用于肾功能正常的HUA患者。

1.1.2磺吡酮 其通过竞争性抑制尿酸盐在近曲小管主动再吸收，从而增加尿酸从尿中排泄，降低血中尿酸浓度。由于其排尿酸作用与患者肾功能有关，故适用于肾功能正常的HUA患者。另其为保泰松衍生物，故不可与阿司匹林及其他水扬酸盐同服，此外，注意碱化尿液，可减少药物对胃肠道的剌激及增加尿酸的排泄。

1.1.3苯溴马隆 主要通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸水平。由于此药在Ccr>20 mL/min 仍有作用，故可用于肾功能不全的HUA患者，当患者肾功能不全时，在使用本药时应注意碱化尿液，同时应保证饮水量不少于2000 mL。

1.2 减少尿酸生成的药物

1.2.1 别嘌醇 本品为次黄嘌呤异构体，通过自身及代谢物别黄嘌呤对黄嘌呤氧化酶的抑制，从而减少尿酸生成，从源头降低血尿酸水平。使用本品时应特别注意过敏性肝坏死、剥脱性皮炎等严重过敏性反应，肾功能严重不良时可加重过敏反应，当Ccr<15 mL/min时，禁用本品；碱化尿液可促进尿酸的排泄。endprint

1.2.2 非布索坦 本品是首个非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶具有高度的选择性抑制作用，其代谢物对黄嘌呤氧化酶同样具有抑制作用，与别嘌醇相比，别嘌醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其临床疗效显著优于别嘌醇，可大幅度降低血尿酸水平。由于非布索坦除抑制黄嘌呤氧化酶活性外，不影响体内其他与嘌呤和嘧啶代谢相关酶的活性，因此药物的不良反应少，患者的耐受性较好[12]。

1.3其他

因原尿液的pH值一般为5～7.5，口服碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸成盐而离解，减少肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄。

2 常用抗高血压药物的作用机制及选择

2.1利尿剂

本类药物在用药初期通过排钠利尿，使得有效血容量减少，心输出量减少而降压；长期使用，因利尿排钠，使血管平滑肌舒张而发挥降压作用。临床中以噻嗪类为最常用，对原发性醛固酮增多症，则可选用保钾利尿类。由于此类药物降低血容量、细胞外液容积减少，加之所有噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，使尿酸的分泌速率降低。值得注意的是：利尿剂呈剂量相关性升高血尿酸水平，因此在高血压并发高尿酸血症的患者中应避免使用[13，14]，如因特殊原因需使用时，也应以小剂量为宜。

在利尿剂中吲达帕胺为磺胺类利尿药，本药除有利尿剂作用外，还具有钙拮抗作用，其降压机制主要是抑制细胞的内向钙离子流，直接扩张血管平滑肌，降低血管收缩及血管对升压物质的反应，使血管阻力下降而产生降压作用。由于其降压与利尿作用相分离，且在利尿作用很轻微的剂量时即可产生明显的降压作用，所以，当高血压并发高尿酸血症的患者需少量使用利尿剂时，可优先考虑使用本药，且不需另外加用其他利尿药品。徐中山、任爱农等[15]在《依那普利与吲达帕胺联合应用对高血压合并高尿酸血症的影响》中证实，依那普利+吲达帕胺具有良好的降压、降血尿酸作用。

2.2交感神经抑制剂

本类药物包括：（1）中枢性抗高血压药，如可乐定、甲基多巴等。（2）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药，如利血平等。（3）α受体阻断药，如哌唑嗪等。（4）β受体阻断药，如普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛等。β受体阻断药：通过降低心输出量、减少肾素释放、降低外周交感神经张力、减少NA释放而发挥降压作用。由于西咪替丁、氯丙嗪抑制肝微粒体酶，降低β受体阻滞药在肝内代谢速度，使血药浓度升高，可增加其降压效果。此外，有报道称，β受体阻滞类药物可使肾血流量及肾小球的滤过率降低[16]，减少尿酸的排泄量，从而引起高尿酸血症，故而高血压合并高尿酸血症患者在选用此类药品时应充分考虑相关因素。

2.3肾素-血管紧张素系统抑制剂

本类药物主要包括：（1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），如卡托普利、依那普利等。本类药物通过抑制循环及局部组织中的ACE，降低血浆中的AngⅡ和醛固酮浓度，从而使血管扩张和血容量降低。另通过减少缓激肽的降解，使NO及PGI2合成增加，也使血管扩张，再者通过减少NA递质的释放，达到扩张血管的作用。由于本类药物对尿酸及血糖无不良影响，故高血压伴高尿酸及高血压伴高尿酸血症伴糖尿病患者，使用本类药物较为合理。（2）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药，如氯沙坦等。本类药物通过阻断RAS而发挥降压作用。氯沙坦对肾脏血流动力学的影响与ACEI相似，能拮抗AngⅡ对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用，可促进尿酸排泄。另有资料显示，本类药物对尿酸有明显的降低作用[17]，因此高血压伴高尿酸血症患者在无其他禁忌证及可耐受的前提下，建议优先考虑选择本类药物。

2.4钙通道阻滞剂

本类药物通过阻滞Ca2+通道，使进入细胞内的Ca2+总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低而发挥降压作用。2009年的《心血管疾病合并高尿酸血症诊治专家共识（草案）》指出，氨氯地平通过增加尿酸清除等机制有一定降低尿酸的作用，所以，对高血压合并高尿酸血症者，可优先考虑选用氨氯地平联合AT1受体阻断药[18，19]。

2.5血管扩张剂

本类药物主要包括直接扩张血管药，如硝普钠；钾通道开放药，如米诺地尔。前者通过直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力而使血压下降，后者通过开放钾通道，使Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛而降压。

3 高血压辅助治疗药与尿酸

阿司匹林由于约以25%原形由肾脏排泄，故在大剂量时亦可竞争性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，但是每日剂量小于2.6 g时，可造成体内尿酸潴留，故长期服用此类药物的患者应注意碱化尿液并增加饮水量。

调血脂药非诺贝特、阿托伐他汀等，其通过增加尿酸清除等机制，兼具弱的降血尿酸作用[20]，如患者合并高血脂症时，可优先考虑。

4 降压药与尿酸生成抑制药的相互作用

氢氯噻嗪等利尿剂与抗痛风药同用能拮抗其抗高尿酸作用[21]。别嘌醇与噻嗪类利尿药同用时，可提高本品中毒或过敏的危险，尤其是肾功能不良时[22]；与布美他尼、呋塞米、美加明及吡嗪酰胺合用，可增加血中尿酸浓度[23]。

5 HUA患者应慎用的药物

实际临床工作中，除上述药物对血尿酸有一定影响外，下列药物在一定条件下，均可不同程度地引起血尿酸水平上升，甚至可引起高尿酸血症，这些药物大致包含有：①双胍类降糖药、胰岛素，其机制为影响尿酸的排泄，促进尿酸的再吸收。②吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药，这类药品的代谢产物可竞争性影响尿酸的排泄。③6-巯基嘌呤等肿瘤化疗药，其代谢产物影响尿酸的排泄。④烟酸、大剂量使用维生素C等维生素类药，使血液中尿酸浓度增加，诱发高尿酸血症。⑤环孢素、他克莫司等免疫抑制剂主要影响肾血流，从面导致尿酸排泄受阻。⑥肌苷，又名次黄嘌呤核苷，为黄嘌呤的代谢产物，使用后可大幅提高体内尿酸水平。endprint

6 小结

从上述讨论结果可看出，多数降压药物及辅助用药对血尿酸的代谢、排泄有一定影响，既可促进排泄，又可影响排泄，严重者还可诱发痛风及心脑血管事件，所以能够降血压的同时又有利于血尿酸代谢的降压药是此类患者优先选择。研究表明，氯沙坦不仅能够较好控制血压同时还能促进尿酸排泄，部分钙通道阻滞剂亦有相似的作用，氨氯地平联合氯沙坦在治疗高血压时可有效降低患者的血尿酸水平，此点已得到相关循证医学支持，目前这两种药物联合运用治疗高血压合并高尿酸血症的患者可认为是一种最佳选择。此外，有研究表明，调血脂药如阿托伐他汀亦可降低血尿酸[24，25]；阿司匹林是治疗心血管疾病的基石之药，但小剂量使用时亦可升高血尿酸水平，故高血压合并HUA患者在使用此类药品时，应注意多饮水并碱化尿液。

对于患者一级亲属中有HUA、工作性质以静坐为主、肾功能不全及老年患者等这类HUA易发高危人群，在积极控制血压同时，应进行控制血尿酸水平的治疗，如患者的肾功能正常，可考虑选择丙磺舒、苯溴马隆、别嘌醇等。别嘌醇对于肾功能正常的高尿酸血症患者，其血压、血尿酸和肌酐清除率等均得到明显改善，但是本药不良反应较多，尤其是剥脱性皮炎、超过敏反应等，在应用时应加以注意；如患者肾功能不全，则可选用苯溴马隆，此药不良反应少见，在Ccr>20 mL/min 时仍可发挥降低血尿酸作用。非布索坦作为一种新上市的降低尿酸生成的药品，其临床试验已表现出良好的降低尿酸势头，且患者的耐受性良好。

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（收稿日期：2014-06-19）endprint