利拉鲁肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征伴肥胖的早发2 型糖尿病临床观察

李 伟，张 勤，袁南兵，陈 辉

(四川省成都市第一人民医院，四川 成都 610000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，在睡眠期间反复发生呼吸道部分或完全阻塞，引起呼吸暂停和低氧血症、睡眠结构紊乱。OSAHS 是高血压、心肌梗死的独立危险因素，近年逐渐受到重视，与肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病相关[1]。肥胖是OSAHS 的常见诱因，故控制体重对伴肥胖的2 型糖尿病患者尤为重要。利拉鲁肽为新型降糖药物，既能有效降糖，又有保护胰岛β 细胞功能、抑制食欲、减轻体重、降低血压和调节血脂等多种作用。目前关于OSAHS 伴肥胖的早发2 型糖尿病应用利拉鲁肽治疗方面的经验不足，但在缺氧状况下使用二甲双胍又存在较大风险。为此，本研究中对利拉鲁肽或二甲双胍联用经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗中重度OSAHS 伴肥胖的早发2 型糖尿病进行了临床观察，并对血压、血脂、血糖及呼吸紊乱指数等指标进行了比较，旨在为利拉鲁肽提供临床应用依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2010 年8 月至2013 年7 月收治的OSAHS 伴肥胖的早发2 型糖尿病患者。诊断标准:2 型糖尿病诊断依据2010 年版《中国2 型糖尿病防治指南》，糖尿病症状加随机血糖不低于11.1mmol/L，或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h 血糖不低于11.1 mmol/L，无糖尿病症状者需改日重复检查;肥胖符合2002 年《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》或1999 年世界卫生组织(WHO)亚太地区肥胖标准，体重指数(BMI)≥28 kg/m2;OSAHS 诊断依据2002 年《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)》[2]，根据呼吸暂停-低通气指数(AHI)异常程度分为轻度、中度、重度。纳入标准:符合2 型糖尿病及OSAHS 诊断标准;年龄18 ～70 岁;病程不超过1 年;BMI≥28 kg/m2。排除标准:慢性呼吸系统疾患;其他内分泌代谢性疾病、心脑血管疾病、肝肾功能不全及胃肠道疾病、严重感染及应激状态、酮症酸中毒等疾患等;小下颌畸形和颅、面、颈部畸形等。纳入对nCPAP 治疗耐受性和依从性较好的患者20 例，其中男13 例，女7 例;年龄24 ～58 岁，平均(45.59 ±11.10)岁;BMI 为(34.3 ±2.8)kg/m2;糖尿病病程10 d 至1 年;糖尿病家族史1 例;合并非酒精性脂肪肝8 例，高血压14 例;OSAHS 病情严重程度中度7例，重度13 例。按随机数字表法将20 例患者分为二甲双胍组(对照组)和利拉鲁肽组(观察组)，各10 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=10)

1.2 方法

多导睡眠图(PSG)监测:以美国伟康(Resplronics)多导睡眠监测仪对两组患者进行整夜PSG 监测，记录脑电图、心电图、眼动图、下颌肌动图、口鼻及胸腹式呼吸和手指脉搏氧饱和度，口鼻气流采用压力传感器，胸腹式呼吸使用呼吸感应体积描记器，血氧饱和度(SpO2)使用Nellcor 指尖血氧探头仪，所有记录结果均由专人根据美国睡眠医学会(AASM)标准进行手动判断分析。检查当日患者禁饮咖啡及浓茶，停用镇静剂。睡眠过程中口鼻呼吸气流消失10 s 以上评为睡眠呼吸暂停(SA)，口鼻呼吸气流幅度较基础水平降低50%以上并伴随SaO2下降不低于4%评为低通气;OSAHS 是指每夜7 h 睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30 次以上，或AHI 不低于每小时5 次，5 次≤AHI ＜20 次为轻度，20 次≤AHI ＜40 次为中度，AHI≥40 次为重度。

nCPAP 治疗:采用澳大利亚ResMed nCPAP 治疗仪对两组患者进行每夜5 ～7 h 的nCPAP 治疗，疗程均为12 周。

药物治疗:所有患者均行糖尿病健康宣教，嘱其注意合理饮食及运动。在nCPAP 治疗基础上，对照组患者口服盐酸二甲双胍片(商品名格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格为每片850 mg)，每次850 mg，3 次/日。观察组患者皮下注射利拉鲁肽注射液(商品名诺和力，丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026，规格为每支3 mL ∶18 mg)，起初剂量为0.6 mg /d，1 周后调整为1.2 mg /d 皮下注射;根据患者血糖情况，2 周后维持1.2 mg /d，共治疗12 周。

1.3 观察指标与测定方法

收集患者年龄、性别、糖尿病病程等一般资料，于治疗前及治疗12 周时分别测定患者身高(cm)、体重(kg)、腰围(cm)、腰/臀、颈围(cm)、血压(mmHg)，计算BMI(kg/m2)。采用贝克曼AU5800型全自动生化分析仪测定FPG 及2 h PG(己糖激酶法)、血脂，采用Premier HB9210 型高效液相色谱仪测定糖化血红蛋白(HbA1C)，采用贝克曼DX800 型全自动生化分析仪电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)及餐后2 h 胰岛素(2 h-FINS)，利用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。测定AHI 及最低脉搏容积血氧饱和度(LSpO2)。记录低血糖发生次数以及可能与用药相关的不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2。患者均未出现低血糖事件，无退出药物治疗者。观察组中，2 例患者在应用利拉鲁肽最初几日内出现轻微的一过性恶心、腹胀，未作特殊处理而自行缓解;治疗12 周后，3 例患者完全停用降血糖药物，仅通过饮食及运动、继续nCPAP 治疗，血糖维持正常水平。

3 讨论

超重的2 型糖尿病患者是临床治疗的难点，而2 型糖尿病合并OSAHS 患者多肥胖且伴慢性低氧血症，且二甲双胍在缺氧状况下使用又存在较大风险。此类患者血糖往往控制较差，体重减轻不满意，心血管并发症多，多有血压、血脂方面的困扰，居高不下的血糖浓度使得很多患者必须应用大剂量的胰岛素，随之而来的却是体重持续增长、胰岛素抵抗不断加重。利拉鲁肽是人类胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体激动剂，具有抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β 细胞增生、抑制细胞凋亡、改善胰岛功能、抑制食欲、减轻体重等作用，就降糖疗效而言，较二甲双胍更适合OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病患者。目前，关于OSAHS 伴肥胖早发2 型糖尿病应用利拉鲁肽治疗的相关研究报道较少。本研究结果显示，单用二甲双胍或利拉鲁肽均可使患者获得良好的血糖控制，但利拉鲁肽治疗后还有更多获益:患者体重、BMI 及HOMA-IR 均较治疗前显著下降，且低于单用二甲双胍。有研究显示，利用nCPAP 治疗OSAHS 合并糖尿病，受试者nCPAP 治疗6 个月可改善血氧饱和度和胰岛素敏感性，使血糖得到纠正，但BMI 无显著变化[3-4]。本研究中发现，2 型糖尿病合并OSAHS 患者予以nCPAP，确实可以改善通气功能和低氧血症，与文献[3-4]报道一致。

表2 两组患者观察指标比较( ± s，n=10)

表2 两组患者观察指标比较( ± s，n=10)

注:与本组治疗前比较，△P ＜0.01;与对照组治疗后比较，▲P ＜0.01。SBP 为收缩压，DBP 为舒张压，TC 为总胆固醇，TG 为三酰甘油。

观察组 对照组指标血压 SBP(mmHg) DBP血脂 TC(mmol/L) TG血糖 FPG(mmol/L) 2 h PG BMI(kg/m2)HbA1C(%)FINS(ng/mL)HOMA-IR AHI(次/小时)LSpO2(%)治疗前142.57±2.98 89.16±3.49 5.73±1.93 3.56±2.39 11.54±3.61 23.21±6.97 38.39±2.29 8.98±2.93 9.42±6.10 3.61±1.95 70.12±14.11 68.42±1.08治疗后125.67±3.77△▲75.51±2.16△▲5.07±1.10 1.88±0.68△▲6.02±0.24△▲8.48±1.52△▲29.59±3.36▲6.4±0.87▲6.1±3.9▲2.8±2.08▲3.2±1.4▲90.57±9.42▲治疗前140.44±3.76 87.32±5.44 5.65±2.01 2.88±1.06 9.63±2.22 19.08±4.47 34.76±4.73 8.18±2.51 12.63±3.18 3.99±1.21 68.2±12.10 72.93±1.22治疗后137.42±2.98 85.16±3.49 5.38±1.09 2.04±2.03△6.47±1.83△13.88±2.62△34.18±2.0 7.47±0.65△9.42±6.10△3.61±1.95△12.7±2.6△88.78±8.74△

本研究还发现，联用利拉鲁肽治疗后患者的AHI 均较单用二甲双胍者低，而LSpO2则较高。这种呼吸功能改变可能的机制有:利拉鲁肽严格控制血糖，降低了高糖的毒性作用;利拉鲁肽调节血脂，降低了脂毒性作用;利拉鲁肽降低体重和BMI，抑制胰高血糖素分泌，增强胰岛素的敏感性，改善了胰岛素抵抗，抑制了体内炎症因子水平，阻断了OSAHS 与糖尿病互相影响的共同通路，从而可改善睡眠呼吸暂停的发生、发展。

利拉鲁肽对糖尿病的疗效系列研究(LEAD)[5]证实，它还具有减少低血糖事件发生率、减轻体重、调节血脂、改善胰岛功能等多种降糖以外的额外收益，弥补了传统降糖药物的不足，为2 型糖尿病治疗提供了新的途径。LEAD-3 研究结果显示，52 周后1.2 mg 利拉鲁肽可使HbA1C降低0.84%，FPG 降低0.84 mmol/L，餐后血糖降低1.71 mmol/L，低血糖事件发生率仅为格列美脲的1 /6[6]。本研究结果显示，利拉鲁肽1.2 mg/d 治疗12 周后，患者FPG，2 h PG，HbA1C水平均明显下降;与LEAD 试验相比，血糖降幅更大。这可能与选取的研究对象均为肥胖的初诊早发2 型糖尿病患者有关，该类患者糖尿病平均病程短，在应用利拉鲁肽治疗后，更能迅速解除高糖毒性对β 细胞功能的抑制;另外，多项国内外研究显示，合并OSAHS 的糖尿病患者经nCPAP 治疗，有利于血糖控制[4-7]，因此血糖能更好地被控制。本研究中患者未发生低血糖事件。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗12 周后血脂水平均有改善，但对照组差异无统计学意义(P ＞0.05)，观察组差异有统计学意义(P ＜0.05)。利拉鲁肽能减轻体重，且随着BMI 的增加，减重效果更显著，尤其对于BMI≥35 kg/m2的患者效果最明显[8]。利拉鲁肽可通过减少胃排空增加饱腹感，饮食可控制空间更大，经一定时期稳定治疗后减轻体重及降糖效果更佳。本研究中，观察组患者的体重下降优于对照组(P ＜0.05)，可能对于OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病，利拉鲁肽联合nCPAP 更有利于体重的下降。

综上所述，与二甲双胍相比，利拉鲁肽联合nCPAP 治疗OSAHS 伴肥胖的早发2 型糖尿病患者的降糖、减重效果更显著，改善胰岛功能更有优势。本研究的不足之处在于治疗观察时间仅3 个月且样本量较少，故关于利拉鲁肽长期应用有无不良反应、能否持续稳定维持降糖及减重效果、停药后体重及血糖是否会反弹等问题，有待进一步研究。

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