自拟方治疗癌痛患者应用阿片类药物所致便秘

韩金凤，刁殿军，刘春香，郭 敏，王 涵，张文杰，张树霞，初 展，孙 川，李俊红

(天津市武清区中医医院肿瘤科，天津301700)

2011年我国制定了《癌症疼痛诊疗规范》，推动了癌痛的规范化治疗的发展，随着阿片类强效镇痛药物的应用，便秘等不良反应便随之产生，其发生率为90%～100%［1］。研究［2］发现，生理情况下，阿片受体在G蛋白介导下，通过复杂的神经、内分泌系统维持内环境稳态，但长期应用阿片类受体可引起整个内源性阿片系统的功能紊乱，出现相应症状。笔者应用自拟经验方治疗阿片类药物引起的便秘，能有效解决患者痛苦，解除阿片类药物应用的限制，从而提高了癌痛的治疗效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 212例患者均为2012年6月—2014年5月武清区中医院肿瘤科住院、门诊的符合纳入标准者，按照随机原则分为2组:治疗组108例，男58例，女50例;年龄39～76岁;肺癌52例，卵巢癌20例，乳腺癌16例，胃癌10例，胰腺癌4例，肝癌4例，其他肿瘤2例。对照组104例，男48例，女46例，年龄37～79岁;肺癌46例，卵巢癌18例，乳腺癌14例，肝癌7例，胰腺癌7例，胃癌6例，其他肿瘤6例。2组在性别、年龄、病种、伴随疾病、证候类型等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有病例均经病理性和(或)细胞性检查确诊为恶性肿瘤;伴中、重度癌性疼痛，服用阿片类药物(吗啡缓释片、羟考酮缓释片、吗啡片三类药物)前无便秘史，服用后出现便秘并且排除肠道器质性疾病。参照《中医病证诊断疗效标准》［3］:排便时间延长(间隔48 h以上或1周内排便＜3次者);粪便干燥坚硬，呈硬条或硬粒状;排便困难，并伴有少腹胀满、神疲乏力、胃纳减退等。

1.3 治疗方法 治疗组采用自拟经验方治疗。药用:肉苁蓉 30 g，大黄 6 g，厚朴 12 g，枳实 12 g，生地黄20 g，玄参20 g，杏仁10 g，莱菔子10 g(由我院药剂科提供生药并煎煮)。100 mL/次，2次/d，餐后温服。治疗期间停用其他各种通便药。对照组给予麻仁软胶囊(天津市中药药业有限公司，主要成分为火麻仁、苦杏仁、大黄、厚朴、枳实、白芍，每粒装0.6g;国药准字:Z10940031)口服，3粒/次，2次/d。

阿片类药物选择:入院后，阿片类药物用药及调药方案按照2011年卫生部颁布的《癌症疼痛诊疗规范》。即释阿片选择:吗啡片10 mg(青海制药厂有限公司，国药准字:H63020014)。缓释阿片类选择:盐酸吗啡缓释片10 mg(北京萌蒂制药有限公司，国药准字:H10980062)、盐酸吗啡缓释片30 mg;盐酸羟考酮缓释片10 mg(北京萌蒂制药有限公司，国药准字:J20040096)、盐酸羟考酮缓释片40 mg。均治疗2周，统计证候类型，观察症状及卡氏评分的前后变化。

1.4 观察指标

1.4.1 证候分布 根据《中医病证诊断疗效标准》［2］进行证候分类。

1.4.2 大便情况 根据中华医学会外科学分会肛肠外科学组制定的便秘症状评估表评估，症状程度分别为0、1、2、3 分。见表1。

在相应选项后面的“□”中划“√”。粪便性状:按照大便性状Bristol标准(B)，评分按照便秘罗马Ⅱ诊断指标。具体标准为:临床症状积分下降≥2/3为显著有效;积分下降≥1/3为部分有效;积分无变化或积分增加者为无改善。

1.4.3 生存质量 按照Karnofsky评分标准，胃肠道生活治疗的GIQLI评估。

表1 便秘症状评估表

1.4.4 其他指标 分别统计阿片用量(mg)、疼痛评分(分)，肠鸣音数(次/min)等情况。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间计数资料比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验;多组数据间方差齐性采用单因素方差分析，方差不齐采用方差分析T3检验;P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 便秘中医证型分布 212例患者中肠道气滞类型最多，占29.72%，其次为阴虚肠燥、脾肾阳虚证，前3位证型相加共占71.70%，肠道实热证型在病例中所占比例最小。处方中汤剂所能顾及的证型包括:肠道实热、肠道气滞、脾肾阳虚、阴虚肠燥4个证型，所占比例为85.85%。见表2。

2.2 组方药物与对应证候关系 结果显示，相关系数为:0.911，P=0.032(P＜0.05)具有统计学意义。说明药物组方与阿片类药物引起便秘具有相关性，也为组方的作用提供了统计学依据。见表3。

表2 便秘例中医证候分布 例(%)

表3 组方药物与对应证候关系

2.3 2组大便、阿片用量、疼痛评分情况比较 见表4。

2.4 2组肠鸣音数、卡氏评分、GIQLI评估比较 见表5。

表4 2组大便、阿片用量、疼痛评分情况比较(±s)

表4 2组大便、阿片用量、疼痛评分情况比较(±s)

注:与对照组比较，#P＜0.05

时间 治疗组(n=108)对照组(n=108)大便情况/分 阿片用量/mg 疼痛评分/分 大便情况/分 阿片用量/mg 疼痛评分/分第1 天 8.43 ±5.778 150.56 ±52.646 4.93 ±2.625#8.15 ±5.311 142.69 ±50.880 5.16 ±2.642第3 天 7.60 ±4.668# 150.65 ±51.142 4.29 ±2.284# 8.07 ±4.966 152.98 ±52.081 4.93 ±2.630第6 天 7.38 ±4.644# 163.17 ±45.618 4.41 ±2.332# 7.64 ±4.841 145.77 ±56.854 5.11 ±2.528第9 天 6.56 ±4.102# 164.17 ±45.634 5.15 ±1.884#7.60 ±4.922 145.69 ±50.880 5.47 ±2.601

表5 2组肠鸣音数、卡氏评分、GIQLI评估比较(±s)

表5 2组肠鸣音数、卡氏评分、GIQLI评估比较(±s)

注:与对照组比较，#P＜0.05

时间 治疗组(n=108)对照组(n=108)肠鸣音数/(次/min)卡氏评分/分 GIQLI评估/分 肠鸣音数/(次/min)卡氏评分/分 GIQLI评估/分第1 天 4.54 ±2.294# 64.17 ±17.354 97.96 ±10.255 4.890 ±2.172 62.40 ±17.038 100.42 ±10.421第3天 5.27±2.628# — — 4.750±2.400 — —第6天 5.70±2.683# — — 2.479±0.243 — —第9 天 6.42 ±3.061# 75.56 ±16.651# 112.02 ±10.271#5.360 ±2.435 70.77 ±14.461 104.14 ±8.388

2.5 安全性评价 在第1、9天化验血常规、便常规、便潜血试验、谷丙转氨酶、肌酐等检验，2组治疗前后无变化，均无安全性问题。

3 讨论

3.1 阿片类药物的中医证候分类为癌痛承气汤的作用提供了证候学依据 中药治疗阿片类药物引起的便秘报道［4-9］较多，但较少有从温阳法为切入点，进行治疗的。阿片类药物主要导致胃肠动力减弱，提出温阳法为主，结合润肠理气法治疗阿片导致的便秘疗效明显。本观察中自拟方融古典中医“大承气汤”“增液汤”为一体，去“芒硝”而成。方中君药肉苁蓉为温法通便的主药，兼具润下之功，临床中温而不热，温以养气;润而不燥，润而养阴;下而不伤，下中有养;行而不急，行中有守，故为通便润下之良药。肺与大肠相表里，肺气不行，则大肠气机不顺，用杏仁“宣肺气”以“提壶揭盖”;加用莱菔子“降肠气”以“通腑泄下”。本方具“攻”“润”“行”结合，是“辨证”见便秘而用之的良方。本观察212例患者中，阿片类药物导致的便秘以虚证为主，气虚、阴虚均较为明显，实证中以气滞为主要证型，结合本方之应用，从补虚入手，养阴行气并用，证型较为符合。中医通便，有“温下”“攻下”“润下”“理气”等治法，而本方兼具，以肉苁蓉“温下”“润下”保证通便效果为君;以生地黄、玄参、大黄“润下”“攻下”协助通便为臣;以厚朴、杏仁、莱菔子“理气”辅助通便为佐，广泛适用于各种类型的便秘。

3.2 癌痛承气汤能增加肠道蠕动是治疗阿片类药物引起便秘的重要机制 阿片类药物引起便秘的重要机制是降低肠道蠕动的速度，而本观察记录了肠鸣音的变化，治疗组治疗后较治疗前及对照组治疗后比较，均具有统计学意义，说明癌痛承气汤增加了肠道蠕动的速度。现代药理研究表明，方中大黄作用于大肠，能促进大肠的推进性运动，显著提高胃肠蠕动功能而起到通便作用。从方中大黄的作用来说明促进肠蠕动的效果有一定的局限性，但从对照组的试验结果可明显看出，麻仁软胶囊治疗的1～6 d间，肠道蠕动的速度是减慢的，而治疗第9天肠道蠕动速度增加且具有统计学意义。麻仁软胶囊的药物组成中也有大黄，因此单从自拟方中大黄具有的作用来说明本方的效果不够准确。应用自拟方的治疗组，自治疗始，肠鸣音在稳定的增加，作用持续缓和波动小，因此方药的配伍可能是作用方式、强度、趋势的重要因素。至于方中具体是哪些配伍所起的作用，是促进的还是拮抗的，本研究中尚未涉及，需要进一步的优化配伍临床试验观察以获取相应的结果。另外，本研究中，麻仁软胶囊在最初的第1、3、6天间起的作用是降低了肠鸣音，而第9天又有明显的增加作用，其中的原因非本研究的目的，难以从本研究中获取更多的数据。

3.3 癌痛承气汤与阿片类药物在降低疼痛程度上具有协同作用 应用癌痛承气汤组患者疼痛明显减轻，阿片类药物的用量增加。在前期临床中发现，服用癌痛承气汤的患者疼痛控制较好，可以推测癌痛承气汤与阿片药物控制疼痛的协同作用。前期提出假设:“癌痛承气汤能有效减少阿片类药物的应用”，而本研究则证明癌痛承气汤增加了阿片类药物的应用。结合疼痛程度积分的观察研究，可知癌痛承气汤能有效的降低疼痛程度，两者之间具有协同作用，而协同作用的机制并不是减少阿片类药物的用量，而是减少了阿片类药物引起便秘的不良反应。便秘的不良反应减少了，患者对于阿片类药物的耐受性增加，因此阿片类药物的用量增加，两者之间在控制疼痛上发挥协同作用。

3.4 癌痛承气汤对于患者生活质量及生存质量有明显的提高 本研究中，评价标准采用了GIQLI评估与卡氏评分，两者都是用于人生活生存质量的评估，而两者也有不同之处。GIQLI评估侧重于近2周内的短期胃肠道对于生活质量的影响，而卡氏评分则是侧重于宏观的生存质量的评价。本研究证明，癌痛承气汤不但能改善短期内的生活质量，对于宏观的生存质量亦具有改善作用，疗效稳定。

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