2型糖尿病患者TNF－α、IL－6及CRP与胰岛素抵抗相关性研究＊

王 春吕高友张沈洁徐 颖李 娟黄 丽

1 蚌埠医学院第二附属医院内分泌科，安徽省蚌埠市 233000 2 安徽省蚌埠医学院病理生理教研室

2型糖尿病患者TNF－α、IL－6及CRP与胰岛素抵抗相关性研究＊

王 春1吕高友1张沈洁1徐 颖1李 娟1黄 丽2

1 蚌埠医学院第二附属医院内分泌科，安徽省蚌埠市 233000 2 安徽省蚌埠医学院病理生理教研室

目的：探讨胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－6（IL－6）及C反应蛋白（CRP）之间的关系及意义。方法：选择2012年8月－2014年8月在我院内分泌科住院的共111例2型糖尿病患者，分别根据各自的体重指数（BMI）分为肥胖组（BMI＞25）和正常体重组（BMI 18～25），各组分别测定血清空腹血糖（FBG）水平及空腹胰岛素（FINS）水平，应用放免法检测空腹血清TNF－α、CRP及IL－6的水平，并进行相关统计学分析。结果：肥胖组患者血清血糖、TNF－α、CRP及IL－6水平及HOMA－IR显著高于正常体重组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；TNF－α、CRP及IL－6水平与HOMA－IR存在显著正相关（P＜0.01）。结论：2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6水平与HOMA－IR存在显著相关性，检测2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6水平可了解其炎性反应水平及胰岛素抵抗的发生情况。

肿瘤坏死因子－α 白细胞介素－6 C反应蛋白 胰岛素抵抗

近年研究认为2型糖尿病是一种慢性的低度炎症性疾病，多种炎症因子参与了2型糖尿病及其并发症的发生、发展[1］。另外，胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，贯穿于2型糖尿病发展的全过程。本研究通过测定2型糖尿病人群中炎症因子肿瘤坏死因子（TNF－α）、C反应蛋白（CRP）及白介素－6（IL－6）的水平，探讨2型糖尿病人群中胰岛素抵抗与以上各炎症介质的相关性，从而对临床上进行胰岛素抵抗的评价及治疗提供新的诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年8月－2014年8月在我院内分泌科住院的2型糖尿病患者111例，入选标准包括：（1）所有病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准；（2）所有入选病例均应无以下病史：无肝、肾功能不全，无糖尿病急性并发症及其他代谢性疾病，无急性感染或感染相关性疾病，无恶性肿瘤，无急性心脑血管疾病及应激状态；（3）所有入选病例均应未服用他汀类或噻唑烷二酮类等可减轻胰岛素抵抗的药物；（4）所有入选对象未应用胰岛素控制血糖水平，以免影响空腹胰岛素水平，从而影响HOMA－IR的测定。根据入选对象的BMI[体重（kg）身高2（m2）］将入选对象分为肥胖组（BMI＞25）和正常体重组（BMI 18～25），其中肥胖组51例，正常体重组60例。

1.2 研究方法 入选对象在进行抽血检测前禁食12h，第2天清晨空腹静脉采血，分别测定每位受试者的血糖（FPG）、胰岛素水平，血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）＝空腹血糖（FBG）（mmolL）×空腹胰岛素（FINS）（μUml）22.5，血清空腹胰岛素水平采用放免法测定，以上各项实验指标均可在我院检验科完成；TNF－α、CRP及IL－6均采用放射性免疫法测定，采用全自动γ－放射免疫计数器进行测定。

1.3 统计学方法 使用SPSS11.5统计软件包进行统计分析，各炎症因子之间两两比较应用t检验，各炎症因子与HOMA－IR之间进行直线相关分析和线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肥胖组和正常体重组血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR的比较 肥胖组血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR均高于正常体重组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组患者血糖、TNF－α、CRP、IL－6水平及HOMA－IR的比较

2.2 相关性分析 在正常体重组中，患者血清TNF－α、CRP、IL－6水平与HOMA－IR呈正相关（r＝0.426、0.413、0.468，P＜0.05）；在肥胖组中患者血清TNF－α、CRP、IL－6水平与HOMA－IR呈正相关（r＝0.547、0.573、0.547，P＜0.05）。

3 讨论

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，与肿瘤、血管性疾病被世界卫生组织共列为世界三大顽症，据近期的数据统计，目前中国的糖尿病发病人数已居世界第一[2］。其中2型糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病，胰岛素抵抗（IR）在2型糖尿病发病、发展过程中起到至关重要的作用。糖尿病的病因及发病机制目前尚未完全明了，一般认为多种因素可能导致或参与了2型糖尿病的发生与发展，目前多数研究认为炎症反应参与了2型糖尿病及其并发症的发生发展。TNF－α、CRP及IL－6是体内典型的炎症标志物代表，朱波[3］等研究显示TNF－α、CRP及IL－6在糖尿病发病前即明显升高，并随糖尿病病程进展呈增高趋势。

TNF－α主要由脂肪组织分泌产生，它与慢性胰岛素抵抗的发生关系密切。TNF－α可通过多途径影响胰岛素信号传导通路来参与胰岛素抵抗的发生[4］。在早期的研究中发现，对TNF－α基因进行剔除后，能够增加体内胰岛素敏感性，从而改善糖脂代谢，间接说明TNF－α可能引起IR[5］。曲卫[6］等在对具有胰岛素抵抗的糖尿病大鼠进行抗TNF－α抗体治疗后认为，抗TNF－α抗体可能会通过改善创伤与危重症患者的急性胰岛素抵抗而使拮抗TNF－α治疗成为一种治疗急性胰岛素抵抗的手段。本研究发现，糖尿病患者体内的TNF－α与胰岛素抵抗轻重程度呈正相关，进一步说明TNF－α在胰岛素抵抗的发生、发展中具有重要的作用。

CRP是机体受到损伤或发生各种急慢性炎症后的一种敏感的急性期反应蛋白，临床研究中往往将CRP水平作为体内亚临床炎症的标志物。它是由肝脏合成的炎症反应细胞。而部分胰岛素抵抗，表现为胰岛素抑制肝糖输出的能力下降，所以CRP可能会进一步降低胰岛素抑制肝糖输出的能力，从而导致患者表现为胰岛素抵抗的加重。

IL－6是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞分泌的一种具有多种生物活性的细胞因子，是炎症免疫反应的重要介质，其不仅作用于免疫系统本身，亦广泛作用于神经、内分泌和心血管等系统。胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足所引发的高血糖可促进胰岛细胞大量分泌IL－6，导致B淋巴细胞大量分化和T淋巴细胞被过度激活，并结合其他炎性因子加速胰岛B细胞的凋亡，在加剧胰岛素抵抗的发展同时进一步损害患者自身胰腺B细胞功能[7］。

本研究首先对入选的2型糖尿病患者按肥胖程度进行分组，比较其血清血糖、TNF－α、CRP、IL－6及HOMA－IR，发现肥胖组的血糖、TNF－α、CRP、IL－6及HOMA－IR水平高于正常体重组，两者之间差异具有统计学意义（P＜0.01），提示肥胖是影响炎症因子水平与胰岛素抵抗的重要因素。随后，对三种炎症因子及HOMA－IR分别进行多元回归分析，进一步证实了TNF－α、CRP及IL－6是影响HOMA－IR数值的显著因素，因此提示2型糖尿病患者的胰岛素抵抗与TNF－α、CRP及IL－6炎性因子水平均密切相关。通过检测2型糖尿病患者TNF－α、CRP及IL－6血清水平可了解糖尿病患者的炎性反应水平及胰岛素抵抗情况，对有严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者通过合理饮食，积极锻炼，正规药物治疗等措施，可预防并减少其炎性反应发生，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感反应，对控制2型糖尿病患者的血糖水平及预防其并发症的发生有重要意义。

[1]沈寒蕾，赖战峰，等.2型糖尿病患者血浆内脂素与炎症因子的相关性研究〔J〕.中国现代医学杂志，2012，22（7）：44.

[2]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl J Med，2010，362（12）：1090.

[3]朱波，薛耀明，等.血清炎症因子在OLETF鼠2型糖尿病发病过程中的动态变化〔J〕.中国糖尿病杂志，2014，22（2）：157.

[4]曹莹，赵建鑫，刘金玲.清热祛湿方对2型糖尿病胰岛素抵抗患者肿瘤坏死因子α的影响〔J〕.中医杂志，2011，52（4）：338－339.

[5]尤巧英，李成江.部分炎症因子与胰岛素抵抗〔J〕.国外医学·内分泌学分册，2004，24（3）：183－185.

[6]曲卫，张静，等.抗TNF－α抗体减轻创伤感染应激高血糖大鼠急性胰岛素抵抗的实验研究〔J〕.中国医学装备，2014，11（8）：4.

[7]Awazawa M，Ueki K，Inabe K，et al.Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS－2expression via a macrophage－derived IL－6－depended pathway〔J〕.Cell Metab，2011，13（4）：401－412.

The Correlationof Serum TNF－α，IL－6，CRP and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes

WANG Chun＃，LV Gaoyou，ZHANG Shenjie，et al.＃The Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu City，Anhui Province 233000

Objective：To study TNF－α，IL－6，CRP and Insulin Resistance（IR）in Type 2diabetes and to explore the relationship of them.Methods：A total 111Type 2diabetes patients visiting the department of endocrinology in our hospital from August 2012to August 2014were selected，and divided into 2groups according to the body mass index，including the obesity group（BMI＞25）and normal weight group（BMI 18～25）.The FBG，FINS，TNF－α，IL－6，CRP were measured and IR were calculated in all the research objects，and to conduct statistical analysis.Results：The FBG，TNF－α，IL－6，CRP level and HOMA－IR in the obesity group were higher than the normal weight group（P＜0.01），and HOMA－IR were positive correlated with the TNF－α，IL－6，CRP level（P＜0.01）.Conclusion：The TNF－α，IL－6，CRP level and HOMA－IR were found significantly correlation，the inflammatory response and IR in Type 2diabetes can be known by detecting the serum levels of TNF－α，IL－6and CRP.

TNF－α，IL－6，CRP，Insulin resistance

R587.1

A

1001－7585（2015）19－2582－02

2015－06－09

（编辑雅文）

1蚌埠医学院科研课题（Byky1252）；2安徽省自然科学基金项目（1308085QH147）。通讯作者：黄丽