无先兆偏头痛患者的静息态fMRI低频振荡振幅研究

付彩红，李匡时，刘宏伟，张 勇，任 毅，谭中建，宁艳哲，邹忆怀

无先兆偏头痛患者的静息态fMRI低频振荡振幅研究

付彩红，李匡时，刘宏伟，张 勇，任 毅，谭中建，宁艳哲，邹忆怀

目的 探讨无先兆偏头痛患者静息态下脑功能区域低频振荡振幅的变化特点。方法 应用功能磁共振成像技术分别采集无先兆偏头痛患者(13例)，以及与偏头痛患者年龄和性别相匹配的健康受试者(16名)静息态的全脑功能图像和数据，通过功能磁共振数据处理工具包对比分析偏头痛患者和正常受试者静息态下脑功能区的低频振荡振幅值差异。结果 与健康受试者相比，偏头痛患者低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧颞上回、右侧颞中回颞极、右侧颞上回颞极、右侧颞中回、罗兰迪克岛盖、右侧岛叶(P<0.05)，其中右侧岛叶、右侧前额叶皮层、内侧前额叶皮层相对集中。结论 静息态下无先兆偏头痛患者存在多个脑区的功能活动异常增强的特征性变化，为从脑功能层面探讨偏头痛的神经机制特点提供数据支持。

偏头痛；静息态；磁共振成像；脑功能区域；低频振荡振幅

偏头痛是临床上一种常见的周期性发作的神经内科疾患，常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等自主神经功能障碍，其发病率高，迁延难愈，严重影响人们的健康和生活质量，目前已被世界卫生组织列为影响人类健康的四大疾病之一[1，2]。既往研究提示偏头痛发病存在脑功能障碍，与岛叶-边缘系统密切相关[3]，但只能部分解释偏头痛发病时伴有神经功能缺失的现象，具体的解剖学结构和功能基础还需进一步研究。静息态功能磁共振(fMRI)技术的发展为实现在结构基础上探测不同脑区的自发功能活动的变化提供了有效手段。本研究采用低频振荡振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法，选取临床上常见的无先兆偏头痛患者为研究对象，以健康受试者为对照，对比分析无先兆偏头痛患者在静息态下脑区低频振荡振幅的变化特点，有助于促进偏头痛的病理生理机制研究，从而为临床诊断及治疗提供新的切入点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均来源于2013年6月—2014年9月就诊于北京中医药大学附属东直门医院神经内科门诊的无先兆偏头痛患者以及社会上招募的志愿者13例，男3例，女10例，年龄23岁～45岁，病程1年～15年；同时纳入16名健康志愿者作为对照组，其中男3名，女13名，年龄22岁～44 岁。两组患者年龄、性别构成比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 符合2004年国际头痛学会(IHS)制定的“头痛疾患的国际分类”(ICHD-2)中无先兆偏头痛的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 ①18岁≤年龄≤55岁，男女均可；②右利手，符合无先兆偏头痛的诊断标准；③近3个月来，平均每月头痛发作2次～6次；④有1年以上偏头痛病史；体内无金属植入物，无fMRI检测禁忌；⑤近3个月内未服用精神类药物，近两周未服用血管活性药物；⑥无长期服用镇痛药习惯；⑦患者本人签署或由其直系亲属代签知情同意书。

1.4 排除标准 ①偏头痛的首次发作在50岁以后；②合并有头部外伤史、继发性头痛、紧张型头痛、间歇性头痛、丛集性头痛等患者；③合并心血管、高血压、消化系统、造血系统、肝、肾等严重原发性疾病者；④精神病患者，过敏体质，易合并感染及出血者；⑤近4周服用预防偏头痛的药物；⑥孕妇、哺乳期及经期妇女；⑦不能理解配合检查或有幽闭恐惧症等其他MRI检查禁忌者；⑧在MRI扫描中发现严重的头颅解剖结构不对称或有明确病变的；⑨1个月内参加过类似神经影像学试验者。

1.5 剔除、脱落和中止标准 ①凡不符合纳入标准而被误入的病例应予剔除；②受试者依从性差，未按规定进行功能磁共振检查和安全性评价者应予剔除；③发生严重不良事件或并发症，不宜继续而被中止试验的病例。

1.6 方法

1.6.1 数据采集 应用北京中医药大学东直门医院核磁室Siemens Novus 3.0T超导磁共振设备，对符合纳入条件的无先兆偏头痛患者和健康受试者分别进行静息态功能磁共振扫描和T1结构像扫描。所有受试者待休息30 min平静后开始进行磁共振成像扫描，在扫描过程中维持视听封闭状态，磁共振线圈固定，保持头位不动，戴上耳塞减少噪音对实验的影响。具体扫描参数如下：全脑静息态的功能成像采用单次激发平面回波的梯度回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列扫描，扫描参数为视场(FOV)：225×225，矩阵：64×64，层厚：3.5 mm，重复时间(TR)：2 000 ms，回波时间(TE)：30 ms，翻转角：90°，扫描时间：8 min 10 s；T1结构像采用T1加权快速扰相梯度回波(FSPGR)序列扫描，扫描参数为 FOV：225×225，矩阵：256×256，层厚：1 mm，TR：1 900 ms，TE：2.52 ms，翻转角：90°，扫描时间：4 min 10 s。扫描期间，要求被试者保持清醒状态且尽量不进行思维活动。

1.6.2 数据处理 应用SPM8软件包、Free Surfer软件包、AFNI-SUMA软件包、REST软件包及AFNI软件包实现影像数据预处理。具体处理过程如下：首先应用自编软件统一至AC-PC线，然后使用Free Surfer软件包将每个受试者的T1结构像进行皮层分割后，再应用AFNI-SUMA软件包对所有皮层模型重新计算，将其转换为标准皮层空间模型；功能像数据预处理主要应用SPM8软件包对扫描所得的数据进行时间校正和头动矫正，然后使用REST软件包进行去线性漂移，将其处理过的功能像与AC-PC对齐的T1像配准，并投射到标准皮层模型中，得到预处理后的功能像后，使用AFNI软件包进行基于皮层的平滑，最后使用REST软件包对预处理好的图像进行ALFF值的计算。

1.6.3 统计学处理 采用SPM8软件包将单个被试者的局部一致性图像进行Fisher-Z转换，对最终得到的偏头痛患者组与健康受试者组的ALFF图像之间进行独立t检验，使用蒙特卡罗模拟迭代1 000次进行簇校正，以限定簇大小，簇大小大于187 mm2。比较结果限定P<0.05为差异有统计学意义的脑区。记录有统计学差异脑区的Talairach坐标及t值，查看其具体解剖位置。

2 结 果

与健康受试者相比，偏头痛患者ALFF值显著增强的脑区为右侧颞上回、右侧颞中回颞极、右侧颞上回颞极、右侧颞中回、罗兰迪克岛盖、右侧岛叶(P<0.05)，在右半球的岛叶、前额叶皮层、内侧前额叶皮层相对集中，没有发现ALFF值降低的脑区。详见表1、图1。

表1 偏头痛组ALFF值显著增强的脑区

图1 偏头痛患者ALFF值显著增强的脑区

3 讨 论

偏头痛属于中医学“头风”范畴，其发病与风邪、寒邪和血瘀关系最为密切。现代医学对偏头痛的发病机制认识尚未明确，目前占主导地位的主要是血管学说、神经学说及三叉神经血管学说三种[5，6]。近年来随着神经影像学技术的发展，偏头痛发病机制被赋予了新的内容形式，使人们能更加客观、科学地了解偏头痛发作时大脑结构和功能的变化特点，能为偏头痛的临床诊疗提供必要的信息。因此本研究应用fMRI技术，选取临床最为常见的无先兆偏头痛患者为观察对象，进行神经机制可视化研究的探索。

目前fMRI技术已在偏头痛研究上得到广泛应用。大多基于任务设计的实验研究发现了与偏头痛信息传输相关功能活动异常变化的脑区，主要包括前额皮质、眶额皮质、颞叶、扣带回、丘脑及岛叶等区域[7，8]。而静息态fMRI是人体在休息、无任务、清醒状态下进行功能磁共振扫描得出的脑功能成像，能更准确的描述大脑自发神经元活动变化特征，反映不同脑区之间的局部特征及远隔脑区功能相关性[9]，因此静息态脑功能变化是目前疾病研究的热点之一。基于研究目的不同，静息态的脑功能研究采用的方法也多种多样，主要有ALFF研究、种子点功能连接分析方法、独立成分分析方法(independent component analysis，ICA)及效应连接方法等[10]。其中基于体素的形态学研究发现偏头痛患者在扣带回皮质、眶额叶皮层、额下回、颞叶及脑岛的灰质密度降低[11]。张勇等[12]应用功能连接度分析方法对无先兆偏头痛患者的默认模式网络进行研究，结果发现其内侧前额叶皮质、内侧颞叶和顶下小叶、后扣带回等多个脑区与后扣带回的功能连接度减低。Xue等[13]通过ICA方法获得无先兆偏头痛患者的默认网络主要包括内侧前额叶皮质、后扣带回及楔前叶，与正常受试者相比，偏头痛患者的默认网络的岛叶区域连接强度增强。

低频振荡振幅分析方法是从脑代谢能量角度研究大脑静息态神经元自发活动的有效方法，其敏感度和特异度相对较高，与解剖位置完全对应，能更加准确地反映静息状态下脑功能神经元活动的变化特点[14]。本研究应用低频振荡振幅分析方法发现与健康受试者相比，偏头痛患者ALFF值显著增强的脑区为右侧颞上回、右侧颞中回颞极、右侧颞上回颞极、右侧颞中回、罗兰迪克岛盖(亦称右额盖区)、右侧岛叶，其中在岛叶、前额叶皮层、内侧前额叶皮层脑区相对集中，该结果与既往研究基本一致[7，8]。岛叶作为中枢神经通路的重要节点，直接或间接地参与痛觉感知、痛觉情绪和痛觉认知编码过程，并且和很多脑区之间存在交互作用，其结构和功能特点在一定程度上可能反映情感处理在偏头痛患者的潜在改变[13]。因此岛叶在疼痛感知、传输和处理过程中扮演了重要角色。Moulton等[7]验证了从颞极至丘脑枕的神经纤维通路，发现颞极在偏头痛患者中扮演了非典型角色。前额叶皮层是初级和次级运动皮层外的全部额叶皮层，与认知、情感、学习记忆等功能有关，额叶的功能受损会出现相应功能的改变[15]。有研究发现前额叶皮质对疼痛刺激相对“敏感”，能通过脑干间接参与疼痛调节，影响疼痛的下行传导通路，并进一步推测静息态下偏头痛患者前额皮质区的ALFF值显著增高，可能反映有先兆偏头痛患者疼痛下行调节功能的异常[15]。偏头痛患者在静息下的默认模式网络(包括内侧额叶-顶叶皮层)在执行和管控疼痛神经网络(包括侧额叶-顶叶皮质)中关联性更强[16]，有助于揭示偏头痛患者大脑功能相互作用的生理基础机制。

本研究采用低频振荡振幅方法通过对比分析静息态下无先兆偏头痛患者与健康受试者功能磁共振成像特点，从脑功能神经元自发活动方面探讨了无先兆偏头痛患者的异常脑功能区变化特点，有助于促进对无先兆偏头痛神经机制的理解。然而该研究尚有一定局限性。首先试验研究中采集的样本量相对偏少，需要在更大的群体中进行验证。其次本研究仅限于无先兆偏头痛这一种类型，对于其他类型偏头痛患者的相应功能脑区的神经元活动特征有待进一步探讨。另外临床研究表明中医疗法是治疗偏头痛的有效手段，但有学者始终对偏头痛的中医研究质量存在质疑，并提出客观规范方法的重要性[17]。因此在今后研究中应充分利用功能磁共振成像这一可视化的技术手段，加强与偏头痛临床特征(发作频率、疼痛强度等)、实验室指标及中医证候方面相结合，为更加全面、客观、科学地认识偏头痛的病因及发病机制提供广泛的数据支撑。

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(本文编辑 郭怀印)

Abnormal Amplitude of Low-frequency Fluctuation during the Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging in Migraine Patients without Aura

Fu Caihong，Li Kuangshi，Liu Hongwei，Zhang Yong，Ren Yi，Tan Zhongjian，Ning Yanzhe，Zou Yihuai

Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China

Zou Yihuai

Objective To investigate the characteristic of brain regional amplitude of low-frequency fluctuation(ALFF) in patients with migraine without aura.Methods Thirteen migraine patients without aura and 16 healthy control subjects well matched in gender and age with migraine patients，were enrolled and collected the whole brain functional images and data using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) technique.Then we compared and analyzed the ALFF value difference between migraine patients and healthy subjects by Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit.Results Compared with healthy controls，migraine patients showed increased ALFF value in the right superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus temporal pole，right superior temporal gyrus temporal pole，right middle temporal gyrus，rolandic operculum and right insula lobe (P<0.05).Among of them，insular lobe，prefrontal cortex，and medial prefrontal cortex in the right brain region relatively centralized and increased.Conclusion During the resting-state，migraine patients without aura had the characteristics of the abnormal enhancement of the neural activities and functions in multiple brain regions.

migraine；resting-state；functional magnetic resonance imaging；brain regions；amplitude of low-frequency fluctuation

北京市高等学校青年英才计划项目(No.YETP0823)；北京中医药大学在读研究生资助项目(No.2014-JYBZZ-XS-142)

北京中医药大学东直门医院(北京 100700)

邹忆怀，E-mail:zouyihuai2004@163.com

R742.2 R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．007

1672-1349(2015)16-1833-04

2015-03-11)