脑白质疏松和陈旧性腔隙性脑梗死对首发缺血性卒中患者预后的影响

张长青，王伊龙，王春雪，赵性泉，王拥军,4

陈旧性腔隙性脑梗死和脑白质疏松是脑小血管病常见的影像学表现，其对缺血性卒中患者死亡、复发等不良预后的影响，各研究结论不一致[1-3]。影响缺血性卒中预后的可能的危险因素很多，但多数研究在进行多因素分析时未调整新发缺血性卒中的严重程度、病因亚型、梗死灶的影像学分布特征、是否有严重的颅内外动脉狭窄等可能影响缺血性卒中预后的因素。因此，得出的结论有可能会受到一些混杂因素的干扰。本研究纳入连续选取791例首发非心源性缺血性卒中患者，探讨陈旧性腔隙性脑梗死和脑白质疏松对于首发缺血性卒中患者死亡和复发的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究人群来自前瞻性、多中心、选取医院患者的中国颅内动脉粥样硬化研究（Chinese Intra Cranial Athero Sclerosis Study，ICAS）。该研究纳入2 864例首发的非心源性缺血性脑血管病患者。本研究选取了ICAS研究中7家医院的791例完成3.0T头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查的首发缺血性卒中患者。

1.2 纳入标准 发病7 d内的年龄18～80岁之间的缺血性卒中患者。

1.3 排除标准 病情不稳定而需要密切监护或垂死者、入院前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分＞2者、因为各种主观或客观原因无法行MRI检查者、有心源性栓塞危险因素（包括心房颤动、瓣膜性心脏病、心脏瓣膜置换术后等）的卒中患者、病因不明或其他病因的缺血性卒中患者。

1.4 研究方法 所有患者均完成心电图和经胸超声心动图，部分患者完成经食道超声心动图和24 h心电监测以除外心源性栓塞的危险因素。收集患者的临床和影像资料，包括年龄、性别等血管病的危险因素、陈旧性腔隙性脑梗死的数量、脑白质疏松的严重程度、缺血性卒中的停止卒中研究（stop stroke study，SSS）急性卒中org 10 172治疗试验（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型以及梗死灶的分布特征（单发或多发急性梗死灶、分水岭梗死、小的皮层梗死灶、流域性梗死），分析影响首发缺血性卒中患者死亡和复发的相关因素。

1.5 头颅MRI检查 791例患者均行3.0T MRI检查，包括轴位T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、三维时间飞跃法磁共振血管成像（MR angiography，MRA）以及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）。使用MRA来评价颅内动脉是否存在狭窄以及狭窄程度，使用对比增强的MRA（contrast enhanced MRA，CEMRA）或彩色多普勒超声评价颅外动脉是否存在狭窄及狭窄程度。

陈旧性腔隙性脑梗死是指所有序列上与脑脊液信号一致，在FLAIR序列上有一个高信号环（当病灶位于幕上时）的直径3～15 mm的圆形或卵圆形病灶[4]。陈旧性腔隙性脑梗死与脑白质疏松的鉴别点在于前者在T1序列上呈显著的低信号，与血管周围间隙扩大的鉴别点在于前者多呈楔形，并且在FLAIR序列上多有一高信号的环[5]。

脑白质疏松的定义是在头颅MRI的T2和FLAIR序列上呈高信号，但是在T1序列上呈等信号或轻度低信号的病灶。通过Fazekas评分[6]对脑白质疏松的严重程度进行分级，使用DWI序列来鉴别急性脑梗死灶和脑白质疏松。脑白质疏松的严重程度根据脑室旁和深部白质高信号的评分之和分为1级（两者评分之和＜3分）和2级（两者评分之和≥3分）。其中后者被认为是严重的脑白质疏松[7]。

缺血性卒中的病因亚型根据SSS-TOAST分型标准进行分类[8]。DWI序列上见到≥2个互不相邻的高信号病灶定义为多发急性脑梗死灶。分水岭梗死分为内分水岭梗死和皮层分水岭梗死[9]。皮层分水岭梗死分为前皮层分水岭梗死和后皮层分水岭梗死[10]。小的皮层梗死为不位于分水岭区的最大直径＜2 cm的皮层小梗死灶。流域性梗死指最大直径≥2 cm的梗死灶，累及皮层和皮层下结构，并位于1个或1个以上的脑动脉分布区[11]。

2名影像学专家独立盲法判读患者的MRI，如果对无症状性腔隙性脑梗死的数量以及脑白质疏松的评分存在异议，通过讨论最终达成一致。

1.6 随访和临床预后评估 在缺血性卒中患者发病1年时对患者进行电话随访，主要的预后评价指标是1年内的死亡、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemicattack，TIA）的复发情况。缺血性卒中复发的定义是新发的脑血管病所致的持续超过24 h的局灶性神经功能缺损，并且在头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或MRI上无出血灶[12]。TIA复发的定义是新发的脑或视网膜缺血所致的持续不超过24 h的局灶性神经功能缺损。

所有再住院的复发的缺血性卒中或TIA患者根据病历记录的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分或是否存在新发的神经功能缺损结合患者的头颅MRI或CT来确定。对于未住院的可疑的缺血性脑血管病复发的患者，由研究协调人和主要研究者共同来确定患者是否为缺血性脑血管病复发。所有死亡病例根据医院病历记录或死亡证明来确定。

1.7 统计学分析 采用SAS V9.1软件进行分析。不符合正态分布的计量资料采用中位数、四分位数间距表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用频数、百分数表示，组间比较采用卡方检验。通过多元Logistic回归分析与患者死亡和复发相关的危险因素。所有的分析采用双侧检验，P＜0.05差异具有显著性。

2 结果

2.1 基线资料 791例首发缺血性卒中患者中分别有14例（1.8%）和38例（4.8%）患者在缺血性卒中发病1年内死亡、缺血性卒中或TIA复发。296例患者有1个以上的陈旧性腔隙性脑梗死。748例患者（94.6%）有脑白质疏松，其中335例患者有严重的脑白质疏松（42.4%）。

2.2 缺血性卒中患者1年内死亡的相关因素 单因素分析发现：高龄、既往或现在不吸烟、有冠状动脉粥样硬化性心脏病史、有陈旧性腔隙性脑梗死、陈旧性腔隙性脑梗死的数量较多、责任脑动脉狭窄程度≥70%、有小的皮层梗死灶、住院期间未给予抗血小板药物、出院时未口服抗血小板药物、发病1年时未口服抗血小板药物、出院时未服用他汀药物、发病1年时未服用他汀药物、发病1年缺血性卒中或TIA复发是缺血性卒中患者发病1年内死亡的危险因素（表1）。

多元Logistic回归分析发现：存在陈旧性腔隙性脑梗死、有皮层新发梗死灶、入院后未给予抗血小板药物、出院时未服用他汀药物是缺血性卒中患者发病1年内死亡的独立危险因素（表2）。

2.3 缺血性卒中患者1年内缺血性卒中或TIA复发的相关因素 单因素分析发现：冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性卒中的病因分型为大动脉粥样硬化性、入院NIHSS≤3分、责任脑动脉狭窄程度≥70%、新发梗死灶为多发、出院时未给予抗血小板药物是缺血性卒中患者1年内缺血性卒中或TIA复发的危险因素（表3）。

多元Logistic回归分析发现：冠状动脉粥

样硬化性心脏病、入院NIHSS＜4分、责任脑动脉闭塞或狭窄程度≥70%、出院时未给予抗血小板药物是缺血性卒中患者发病1年内缺血性卒中或TIA复发的独立危险因素。而脑白质疏松和陈旧性腔隙性脑梗死对于缺血性卒中患者发病1年内缺血性卒中或TIA复发无显著影响（表4）。

表1 缺血性卒中患者发病1年内死亡的相关因素单因素分析结果

表2 缺血性卒中患者发病1年内死亡相关因素的多因素Logistic回归结果

3 讨论

陈旧性腔隙性脑梗死对于缺血性卒中患者预后的影响，既往研究结论并不一致。Conijn等[13]的研究发现，陈旧性腔隙性脑梗死提高了缺血性卒中患者的死亡风险。但Weber等[3]的研究发现。陈旧性腔隙性脑梗死对缺血性卒中患者的死亡和复发无显著影响。Ong等[14]的研究发现，陈旧性腔隙性脑梗死提高了缺血性卒中患者2年内复发的风险，但是陈旧性腔隙性脑梗死患者2年内的死亡风险低于未患陈旧性腔隙性脑梗死的患者。可能影响缺血性卒中患者预后的因素很多，包括缺血性卒中的病因分型、梗死灶的分布特征、是否有严重的脑责任动脉狭窄或闭塞、是否按时服用二级预防药物等。而多数研究仅在多因素回归分析中对部分上述可能的干扰因素进行了调整，因此得出的结论有可能受到上述混杂因素的影响。本研究通过Logistic回归分析对多种可能的混杂因素进行了调整，发现陈旧性腔隙性脑梗死是缺血性卒中患者1年内死亡的高危因素。

关于脑白质疏松对于缺血性卒中患者预后的影响，各研究得出的结论也不一致。Jorgensen等[15]的研究发现脑白质疏松对于缺血性卒中患者的死亡无显著影响。但是Conijn等[13]发现，脑白质疏松是缺血性卒中患者死亡的危险因素。Podgorska等[16]的研究发现，脑白质疏松是缺血性卒中患者1年内死亡的危险因素，但不是缺血性卒中患者1年内复发的危险因素。上述研究未对或仅对部分前述可能的混杂因素进行调整，因此得出的结论有可能受到上述因素的影响。本研究对上述因素进行调整后，未发现脑白质疏松对于缺血性卒中患者1年内的死亡、缺血性卒中或TIA的复发有显著影响。

本研究有一些局限性。首先，本研究对患者仅进行了1年的随访，观察到的死亡、复发病例较少。其次，本研究入选的患者均是大动脉粥样硬化性或小动脉闭塞性缺血性卒中患者，因此得出的结论不能推广至所有类型的缺血性卒中患者。

表3 缺血性卒中患者发病1年内脑梗死或TIA复发的相关因素单因素分析

表4 缺血性卒中患者发病1年内脑梗死或TIA复发相关因素的多因素Logistic回归结果

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