瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后血管内皮功能、血清炎性因子水平及预后的影响研究

路 雯，王海波，宗雪峰

·论著·

瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后血管内皮功能、血清炎性因子水平及预后的影响研究

路 雯，王海波，宗雪峰

目的 探讨瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后血管内皮功能、血清炎性因子水平及预后的影响。方法 选取徐州市中心医院2012年4月—2013年5月收治的ACS患者114例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各57例。两组患者均接受择期PCI治疗，对照组患者给予常规药物治疗，观察组患者在对照组基础上给予瑞舒伐他汀治疗。比较两组患者术日清晨、术后24 h及术后1个月血管内皮功能指标〔血管性假血友病因子(vWF)、内皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)〕，术日清晨和术后1个月血清炎性因子〔可溶性细胞黏附分子-1(sICAM-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)〕水平及预后〔近期预后：术日清晨和术后1个月左心室射血分数(LVEF)；远期预后：PCI术后1年内心血管事件及支架内再狭窄发生情况〕。结果 两组患者术日清晨及术后24 h血清vWF、ET-1及NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者血清vWF和ET-1水平低于对照组，血清NO水平高于对照组(P<0.05)。术日清晨两组患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平低于对照组(P<0.05)。术日清晨两组患者LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者LVEF高于对照组(P<0.05)。术后1年观察组患者再发心绞痛、恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死发生率及支架内再狭窄发生率均低于对照组(P<0.05)。结论 瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI术后血管内皮功能，有效抗炎，改善患者近期及远期预后。

急性冠脉综合征；瑞舒伐他汀；血管成形术，气囊，冠状动脉；内皮功能；炎性因子；预后

路雯，王海波，宗雪峰.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后血管内皮功能、血清炎性因子水平及预后的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：21-25.[www.syxnf.net]

Lu W，Wang HB，Zong XF.Impact of rosuvastatin on vascular endothelial function，serum inflammatory cytokines levels and prognosis of ACS patients treated by PCI[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：21-25.

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是临床常见的心血管急症之一。相关流行病学调查结果显示，我国ACS发病率呈逐年上升趋势，并已成为严重的社会公共卫生问题[1-2]。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前临床推荐的ACS患者的治疗方法，但PCI术后仍有部分患者未能获得满意的预后效果，如术后出现冠状动脉支架再狭窄及其他不良心血管事件等[3]。他汀类药物是目前临床应用颇广泛的调脂类药物，同时也是ACS患者的重要用药选择。瑞舒伐他汀为新一代他汀类药物，能有效降低ACS患者血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。但瑞舒伐他汀是否对PCI术后ACS患者的血管内皮功能及血清炎性因子水平产生影响，继而影响其预后效果，目前尚缺乏研究。因此本研究选择行择期PCI的ACS患者作为研究对象，旨在探讨瑞舒伐他汀对ACS患者PCI术后血管内皮功能、血清炎性因子水平及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取徐州市中心医院2012年4月—2013年5月收治的ACS患者114例，均符合美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)制定的ACS诊断标准；排除合并感染、高热、肝肾功能不全者，及近期服用过降脂类药物或对本研究所用药物存在禁忌证者。将114例患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，各57例。两组患者性别、年龄、原发病、既往史及PCI置入支架数比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者除接受择期PCI治疗外，同时给予抗血小板、抗凝、控制血压、扩张冠状动脉及延缓心室重构等治疗，药物包括阿司匹林、低分子肝素、氯吡格雷、硝酸酯类及β受体阻滞剂等。观察组患者在对照组基础上于术前3 d加用瑞舒伐他汀(生产厂家：IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，进口药品注册证号H20060407，20 mg/片)治疗，每晚睡前口服1片，术后持续服用1个月[4]。

1.3 观察指标

1.3.1 血管内皮功能 分别于PCI术日清晨、术后24 h及术后1个月采集患者空腹肘静脉血4 ml，进行EDTA抗凝处理、待测，采用双抗体夹心固相酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清血管性假血友病因子(vWF)水平，试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司；采用放射免疫测定法(RIA)测定血清内皮素-1(ET-1)水平，试剂盒购自解放军总医院；采用硝酸还原酶法测定血清一氧化氮(NO)水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。以上3项指标的检测均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 血清炎性因子水平 分别于PCI术日清晨及术后1个月采集患者空腹肘静脉血4 ml，进行EDTA抗凝处理、待测，采用ELISA测定血清可溶性细胞黏附分子-1(solubility intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1) 和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)，采用速率免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，仪器为美国Beckman Immage 800型特定蛋白分析仪。

1.3.3 预后 短期预后：采用HP5500彩色多普勒超声心动图测定患者术日清晨及术后1个月左心室射血分数(LVEF)；远期预后：患者PCI术后1年内心血管事件及支架内再狭窄发生情况，其中心血管事件主要包括再发心绞痛、恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死，支架内再狭窄，随访期间血管造影显示支架直径狭窄率≥50%判定为支架内再狭窄。

2 结果

2.1 两组患者手术前后血管内皮功能指标比较 两组患者术后24 h血清vWF和ET-1水平分别高于术日清晨和术后1个月，血清NO水平低于术后1个月，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者术日清晨及术后24 h血清vWF、ET-1及NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者血清vWF和ET-1水平低于对照组，血清NO水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 两组患者手术前后血清炎性因子水平比较 术日清晨两组患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者血清sICAM-1、MMP-9及hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两组患者预后比较 术日清晨两组患者LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后1个月观察组患者LVEF高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后1年观察组患者再发心绞痛、恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死发生率及支架内再狭窄发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

Table 3 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after PCI

组别例数sICAM-1(μg/L)术日清晨 术后1个月MMP-9(μg/L)术日清晨 术后1个月hs-CRP(mg/L)术日清晨 术后1个月对照组57563±127413±98950±137759±10313.6±2.98.2±2.4观察组57562±128275±71949±138644±8613.6±3.06.2±1.8t值0.9023.2681.1132.6151.2462.988P值0.8790.0160.7250.0230.6210.037

注：sICAM-1=可溶性细胞黏附分子-1，MMP-9=基质金属蛋白酶9，hs-CRP=超敏C反应蛋白

表1 两组患者一般资料比较

注：PCI=经皮冠状动脉介入；a为t值

表2 两组患者手术前后血管内皮功能指标水平比较

注：vWF=血管性假血友病因子，ET-1=内皮素-1，NO=一氧化氮；与术后24 h比较，aP<0.05

表4 两组患者预后比较

注：LVEF=左心室射血分数；a为t值

3 讨论

PCI作为目前临床上ACS最具时效性及有效性的治疗方法，已是绝大多数医疗单位的首选ACS治疗措施。但常用的PCI术式中球囊血管成形术及支架置入术会对冠状动脉血管造成不良刺激，继而引起血管内膜损伤并形成粥样硬化斑块[5]，炎性因子随之被诱导激活，并最终形成血栓。临床学者普遍认为，血管内膜损伤是ACS患者PCI术后发生不良心血管事件的重要诱因，因此若能在PCI治疗的同时采取改善冠状动脉内皮功能及抑制炎性反应的措施，则有望提高患者预后效果。刘兆奕等[6]研究显示，瑞舒伐他汀作为新一代他汀类降脂药物，对不同血脂水平患者均能发挥有效的调脂作用。本研究进一步探讨了瑞舒伐他汀除降脂作用之外的改良血管内皮功能及非特异性抗炎作用。

正常的血管内皮功能对维持血管良好的稳定性、紧张度及降低血栓形成风险均具有重要作用[7]。vWF是一种由多个vWF单体组成的多聚物，主要由血管内皮细胞及巨核细胞合成，合成后的vWF将被储存于Weibel-Palade小体(一种特殊的血管内皮细胞分泌性杆状细胞器)内。血管内皮细胞一旦受损，vWF则将从Weibel-Palade小体内释放出来并进入血液。vWF因在血液中具有较好的稳定性而易被检测，因此临床通常将其作为血管内皮细胞损伤的重要标志物[8]，同时也可作为ACS斑块破裂及血栓形成的预测指标[9]。从生化功能方面考虑，vWF可介导血小板在受损血管内膜或内膜下部发生黏附、聚集，同时促进一种强力的局部血管收缩剂——血栓素A2的合成与释放，最终导致血管内皮功能下降[10]。本研究结果显示，ACS患者在PCI术后短期内出现vWF水平明显升高情况，提示介入治疗已造成血管内皮功能受损，同时vWF也在一定程度上参与ACS的病理过程。ET-1与NO则分别是由血管内皮细胞合成的重要的血管收缩因子与舒张因子，二者失衡可致血管舒缩功能异常。当血管内皮功能出现损伤后其ET-1水平增高，而NO水平降低。临床研究发现，健康个体血清ET-1水平非常低并易被清除，因此几乎不会在体循环中发挥作用，而在心肌梗死、高血压、休克等病理状态下，血清ET-1水平则明显升高[11-13]。NO是NO合成酶(NOS)催化左旋精氨酸的产物，既往研究证实内源性NO在抑制平滑肌细胞增殖、舒张血管平滑肌及抗血小板和抗动脉粥样硬化等方面均可发挥重要作用，同时冠心病患者血清NO水平低于正常人，因此临床通常将血清NO水平作为评价血管内皮功能的重要指标之一。本研究结果显示，两组患者术后短期内出现ET-1水平升高及NO水平降低情况，进一步提示PCI可对患者血管内皮功能造成一定程度损伤。本研究结果亦显示，术后1个月观察组患者血清vWF和ET-1水平低于对照组，血清NO水平高于对照组，提示瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI术后血管内皮功能。

炎性反应在ACS进展中的作用也日益受到临床广泛关注。sICAM-1是细胞间黏附分子-1(ICAM-1)从细胞表面分解脱落形成的一种可溶性细胞外成分，而ICAM-1的主要生理病理作用为介导炎性细胞与血管内皮细胞的黏附，继而使中性粒细胞易于被内皮细胞捕获并进入动脉壁内，导致或加重斑块内炎性反应。因此，可将血清sICAM-1水平作为评价内皮细胞上ICAM-1的间接指标[14]。有临床资料显示，血清sICAM-1水平升高将增加心血管事件发生率[15]。MMP-9是基质金属蛋白酶(MMPs)家族中的重要成员，同时血管内皮细胞是其重要的分泌细胞之一。有研究发现，在炎性反应过程中多种细胞因子均可上调MMP-9的表达，检测其血清水平对PCI术后心血管事件及再狭窄的发生均有预测价值[16]。hs-CRP是较常用的非特异性全身炎性反应标志物，被认为是急性心血管事件最强的炎性标志物，同样可用于预测PCI术后心血管事件及再狭窄的发生[17]。本研究结果显示，术后1个月观察组患者血清sICAM-1、MMP-9、hs-CRP水平低于对照组，提示瑞舒伐他汀在ACS患者PCI治疗过程中发挥了抗炎作用。

本研究结果亦显示，术后1个月观察组患者LVEF高于对照组；术后1年观察组患者再发心绞痛、恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死发生率及支架内再狭窄发生率均低于对照组。提示瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI术后近期预后及远期预后。

综上所述，瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者PCI术后血管内皮功能，有效抗炎，改善患者近期及远期预后。

[1]胡一平.急性冠状动脉综合征的诊断与治疗新进展[J].心血管病学进展，2012，33(1)：131-134.

[2]王罗莎，王林，封锐，等.天津市季节变化与老年急性冠状动脉综合征病死率的关系[J].临床荟萃，2013，28(5)：502-504.

[3]刘宏斌.急性冠状动脉综合征PCI术后抗栓治疗进展[J].中华保健医学杂志，2014，16(1)：1-3.

[4]姜晓梅，梁燕敏，靳瑾，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清铁蛋白、LDL、oxLDL、hs-CRP水平的影响[J].中国实用医药，2015，10(4)：5-7.

[5]第一届亚太急危重症学术大会组委会.急性冠状动脉综合征(ACS)药物及介入治疗//李志忠.第一届亚太急危重症学术大会论文汇编[C].北京，2005.

[6]刘兆奕，刘丽敏.急性冠状动脉综合征患者支架植入术后炎症因子变化及瑞舒伐他汀的干预作用[J].临床荟萃，2013，28(1)：14-19.

[7]陈章强，洪浪，王洪，等.急性冠状动脉综合征患者介入术前后血小板活化及血管内皮功能的变化[J].中国动脉硬化杂志，2007，15(5)：381-384.

[8]Lip GY，Blann A.von Willebrand faetor:a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders[J].Cardiovasc Res，1997，34(2)：255-265.

[9]王晓艳，苏卓娃，杜冀晖，等.CD62p CD63 vWF在急性冠状动脉综合征中的作用[J].中国药物与临床，2004，4(3)：199-201.

[10]张竹林，张丽贞，马秀瑞，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠状动脉综合征患者血浆脂联素血管性血友病因子及内皮功能的影响[J].中国药物与临床，2014，14(7)：937-939.

[11]张薇，田建会，王梦娟，等.瑞舒伐他汀对急性冠状动脉综合征病人血清APN、NO及H2S水平影响[J].青岛大学医学院学报，2015，51(1)：85-87.

[12]文蕾，李辉，王丽.瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度的影响[J].疑难病杂志，2014，13(6)：579-581.

[13]王爱琴.瑞舒伐他汀与辛伐他汀对急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后存活心肌功能及动脉粥样硬化的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(6)：23-24.

[14]Ghaisas NK,Shahi CN,Foley B，et al.Elevated levels of circulating soluble adhesion molecules in peripheral blood of patient with unstable angina[J].Am J Cardiol，1997，80 (5)：617-619.

[15]Zemlianskaia OA，Panchenko EP，Samko AN，et al.Matrixmetalloproteinases，C-reactive protein，and markers of thrombinemia in patients with stable angina and restenoses after percutaneous coronary interventions[J].Kardiologiia，2004，44(1)：4-12.

[16]孙丽琴.基质金属蛋白酶-9在炎性反应中的作用[J].临床合理用药，2012，5(10B)：174-175.

[17]Dibra A,Mehilli J,Braun S，et al.Inflammatory response after intervention assessed by serial creactive protein measurement correlates with restenosis in patients treated with coronary senting[J].Am Heart J，2005，150(4)：344-350.

(本文编辑：谢武英)

Impact of Rosuvastatin on Vascular Endothelial Function，Serum Inflammatory Cytokines Levels and Prognosis of ACS Patients Treated by PCI

LUWen，WANGHai-bo，ZONGXue-feng.DepartmentofCardiology，XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009，China

Objective To investigate the impact of rosuvastatin on vascular endothelial function，serum inflammatory cytokines levels and prognosis of ACS patients treated by PCI.Methods A total of 114 ACS patients were selected in Xuzhou Central Hospital from April 2012 to May 2013，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 57 cases.Patients of both groups were treated by delayed PCI，and patients of control group received conventional drugs，while patients of observation group received extra rosuvastatin based on conventional drugs.Index of vascular endothelial function(including serum levels of vWF，ET-1 and NO)in the morning of operative day，24 hours after PCI and 1 month after PCI，serum inflammatory cytokines levels(including serum levels of sICAM-1，MMP-9 and hs-CRP)in the morning of operative day and 1 month after PCI，and prognosis(LVEF in the morning of operative day and 1 month after PCI，incidence of cardiovascular events and in-stent restenosis after 1 year of PCI)were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of serum level of vWF，ET-1 or NO was found between the two groups in the morning of operative day or 24 hours after PCI(P>0.05)；1 month after PCI，serum levels of vWF and ET-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while serum NO level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of sICAM-1，MMP-9 or hs-CRP was found between the two groups in the morning of operative day(P>0.05)，while serum levels of sICAM-1，MMP-9 and hs-CRP of observation group were statistically significantly lower than those of control group 1 month after PCI(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF was found between the two groups in the morning of operative day(P>0.05)，while LVEF of observation group was statistically significantly higher than that of control group 1 month after PCI(P<0.05).After 1 year of PCI，the incidence of recurrent angina pectoris，malignant arrhythmia，heart failure，sudden cardiac death and in-stent restenosis of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Rosuvastatin can effectively improve the vascular endothelial function，near term and long term prognosis of ACS patients treated by PCI，reduce the serum inflammatory cytokines levels，has certain anti-inflammatory action.

Acute coronary syndrome；Rosuvastatin；Angioplasty，balloon,coronary；Endothelial function；Inflammatory cytokines；Prognosis

221009 江苏省徐州市中心医院心内科

路雯，221009江苏省徐州市中心医院心内科；E-mail：lzr357@163.com

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.005

2015-08-13；

2015-10-14)