牛津病理分型在123例儿童IgA肾病中的应用

胡 帅，李 秋，张高福，王 墨，焦 佳

(重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科，重庆 400014)

牛津病理分型在123例儿童IgA肾病中的应用

胡 帅，李 秋△，张高福，王 墨，焦 佳

(重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科，重庆 400014)

目的 验证牛津病理分型在儿童IgA肾病(IgAN)中的临床应用价值。方法选择2010年1月至2013年9月在该院经肾活检确诊的IgAN患儿123例，收集肾活检时的临床及病理资料；并进行随访，根据随访终点时的临床表现分为A、B、C、D 4级临床结局；最后进行临床病理分析。结果123例患儿临床表现以肾病综合征最多见(42.28%)，其次为血尿合并蛋白尿(24.39%)。4个病理指标评分分别以M1(82.11%)、E1(53.66%)、S0(59.35%)、T0(82.11%)为主；系膜细胞增生、毛细血管内增生与血尿程度有关(P<0.01)；系膜细胞增生、毛细血管内增生、肾小管萎缩/间质纤维化与水肿发生有关(P<0.05)；系膜细胞增生、肾小球节段硬化、肾小管萎缩/间质纤维化与平均动脉压升高有关(P<0.05)。4个病理指标均与24 h尿蛋白定量有关(P<0.01)；肾小球节段硬化、肾小管萎缩/间质纤维化与估算肾小球滤过率降低有关(P<0.01)。随访成功的病例共计84例，临床结局为A级43例(51.19%)，B级30例(31.71%)，C级8例(9.52%)，D级3例(3.57%)，只有肾小管萎缩/间质纤维化与预后有关(P<0.05)。结论牛津病理分型与儿童IgAN的临床指标有一定的相关性，只有肾小管萎缩/间质纤维化是预后的危险因素。

肾小球肾炎，IGA；牛津病理分型；儿童

IgA肾病(IgAN)是全球最常见的肾小球疾病之一，确诊完全依赖于肾脏病理检查。但目前国内外对IgAN病理分型方法意见不一，应用较为广泛的有Lee和Hass分级系统。2009年由国际IgAN协作组发布的牛津分型方法，较以往的分类方法有了一些实质性变化，侧重了可重复性和预后预测能力[1]，受到越来越多临床医师的重视。目前关于IgAN牛津分型的验证工作已经展开，但大多数研究聚焦于成人病例。牛津分型的临床指导意义，缺乏儿童病例的相关报道。因此，本研究回顾性分析2010年1月至2013年9月在重庆医科大学附属儿童医院经肾活检确诊的IgAN儿童的临床及病理资料，并进行随访，分析病理与临床的关系，验证牛津病理分型在儿童IgAN中临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2010年1月至2013年9月于本院经肾活检确诊为IgAN的患儿123例。其中男77例，女46例，年龄3.50～16.08岁，平均(9.85±2.77)岁，发病至肾活检的病程为4 d～78个月，平均为1.00(0.50～4.00)个月。

1.2方法

1.2.1临床分型 按2010年中华医学会儿科学分会肾脏病学组指定的标准分为7型：孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿合并蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型、慢性肾炎型[2]。

1.2.2诊断标准 肾活检免疫荧光显示在肾小球系膜区和(或)毛细血管袢有以IgA为主的免疫球蛋白沉积，并排除过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性肝病等疾病所致IgA在肾组织沉积者[3]。

1.2.3临床资料 发病至肾活检时的病程，病程中的水肿情况，肾活检时的年龄，镜下血尿，血压，24 h尿蛋白定量，血尿素氮、血肌酐、血尿酸，血清清蛋白、球蛋白，血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)以及C3、C4。计算平均动脉压(MAP)，根据Schwartz公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)。

1.2.4随访分级 根据患儿随访终点的临床表现，临床结局分为A、B、C、D 4级[4]。A级：临床痊愈(无高血压，尿检、肾功能均正常)；B级：轻度尿检异常，即镜下血尿或轻度蛋白尿(<25 mg·kg-1·d-1)；C级：严重尿检异常，即肉眼血尿或中重度蛋白尿(≥25 mg·kg-1·d-1)，肾功能正常，可伴有高血压；D级：肾功能不全、透析或者死亡。

1.2.5病理资料 所有肾活检标本均行光镜检查(HE、PAS、PASM及Masson染色)、免疫荧光检查(IgG、IgA、IgM、C3)及电镜检查。并按照2009年牛津病理分型[5]对肾脏组织切片评分。牛津病理分型方法评分主要包括4个病理指标：(1)系膜细胞增生(M)：≤0.50为M0，>0.50为M1。(2)毛细血管内增生(E)：不出现为E0，出现为E1。(3)肾小球节段硬化(S)：不出现为S0，出现为S1。(4)肾小管萎缩/间质纤维化(T)：0%～25%为T0，>25%～50%为T1，>50%为T2。按照各病理指标评分分组，分为M0、M1组，S0、S1组，E0、E1组；由于T2病变仅有1例，将T1、T2合并，分为T0、T1/2组[6]。

2 结 果

2.1临床分型特点 123例患儿中肾病综合征为52例(42.28%)，血尿合并蛋白尿30例(24.39%)，孤立血尿25例(20.32%)，急性肾炎15例(12.20%)，慢性肾炎1例(0.81%)。无孤立蛋白尿、急进性肾炎病例。

2.2牛津分型与性别、病程、年龄的关系 各病理分组的性别构成均差异无统计学意义(P>0.05)。M0组、E0组的病程分别长于M1组、E1组(P<0.05)。而S0组与S1组、T0组与T1/2组的病程长短比较，差异无统计学意义(P>0.05)。除M0组与M1组年龄比较差异无统计学意义(P=0.263)外，其余病理分组的年龄比较，均差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3牛津分型与临床表现的关系 M1、E1组的血尿程度显著大于M0、E0组(P<0.01)。除肾小球节段硬化外，其余3项病理指标均与水肿发生有关(P<0.05)。M1、S1、T1/2组的MAP分别大于M0、S0、T0组(P<0.05)，E与MAP无关(P=0.066)，见表2。

2.4牛津分型与实验室指标的关系 24 h尿蛋白定量与各病理指标均有关(P<0.01)，病变越重，蛋白尿越明显。E1、T1/T2组的尿素氮分别高于E0、T0组(P<0.05)，仅有肾小管萎缩间质纤维化与血尿酸升高有关(P<0.05)，其余病理分组的尿素氮、血尿酸比较，差异无统计学意义(P>0.05)。除S0组与S1组血肌酐比较差异无统计学意义(P=0.236)外，各病理分组的血肌酐比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但eGFR只在S0组与S1组、T0组与T1/T2组差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 IgAN儿童的一般资料(n=123)

a：P<0.05，与M0组比较；b：P<0.05，与E0组比较；c：P<0.05，与S0组比较；d：P<0.05，与T0组比较。

表2 IgAN患儿童的临床表现情况

a：P<0.05，与M0组比较；b：P<0.05，与E0组比较；c：P<0.05，与S0组比较；d：P<0.05，与T0组比较。

2.5牛津病理分型与预后的关系 123例患儿成功随访84例，失访39例(31.71%)。随访时间为5个月至4年，平均为25.58个月。随访终点的临床结局为A级43例(51.19%)，B级30例(31.71%)，C级8例(9.52%)，D级3例(3.57%)。D级3例病理类型分别为M1E1S1T1，M1E1S1T1，M1E1S1T2，因统计需要以后归在C级计算[7]。单因素及多因素Ordinal回归分析均显示：在所有病理指标中，仅有T与预后有关(P<0.05)，其OR值为4，见表4、5。

表3 IgAN患儿的实验室检查结果(n=123)

a：P<0.05，与M0组比较；b：P<0.05，与E0组比较；c：P<0.05，与S0组比较；d：P<0.05，与T0组比较。

表4 牛津病理分型与IgAN儿童预后的单因素分析

表5 牛津病理分型与IgAN儿童预后的多因素分析

3 讨 论

IgAN以反复发作性肉眼血尿或镜下血尿为主要临床表现，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损，每年有1%～2%的患者进入终末期肾衰竭，是导致终末期肾病的常见病因。大量研究显示，肾功能损害、大量蛋白尿、长期高血压是IgAN预后不良的临床因素[8]。

牛津病理分型是对来自欧洲、北美洲、南美洲和亚洲的8个国家265例IgAN患者(206例成人和59例儿童)平均超过5年的随访后，最终确定的4个病理指标。虽然在其发表之初，专家组已将儿童与成人病例进行了比较，发现4个病例指标对二者预后的预测价值基本一致[9]，但是关于儿童病例的再验证报道仍然稀少。

同中国地区的成人相比[10]，本研究纳入的123例IgAN患儿的M1、E1病变比例更多，S1、T1/2病变比例更少，与牛津队列及乐伟波等[6]的报道基本相似。但牛津病理分型对预后的意义，目前各个验证研究的结果都存在不同程度差异。M、E被认为属于肾小球急性病变，经过治疗可以逆转，对eGFR影响不大[11]。因此，二者对肾脏预后的预测作用受到质疑。本研究显示M、E与病程有关，病变较重的M1、E1组的病程反而短于M0、E0组，推测随着病情的发展及治疗的进行，M、E可以缓解。同时发现两种病理指标仅与急性期指标，如血尿程度、24 h尿蛋白定量有关，而与慢性化指标，如eGFR下降、临床结局无关。因此M、E可作为IgAN活动的指标。S指的是硬化性病变累及节段肾小球毛细血管丛，但不包括全球受累或粘连。本研究提示其与肾活检时的MAP升高、24 h尿蛋白定量、eGFR下降有关，同牛津队列的结果类似。在预后分析中，牛津队列认为S是预后的危险因素，这与既往的观点一致[12]。但在本研究中未得到证实。在目前发表的几项关于儿童IgAN的研究中[6,13-14]，S的预后预测作用也存在争议。有人推测这与各研究对象本身、治疗情况的差异以及S的可重复性较低有关[6]。而本研究病例的随访时间均小于5年，也缺乏治疗情况的比较。因此，S对预后的影响仍需在规范治疗的前提下进行大样本、长期随访的研究。T是目前所有病理指标验证一致性最好的，是公认的IgAN预后的危险因素。本研究也显示T与MAP、尿酸氮、血尿酸、血肌酐升高，eGFR下降，蛋白尿及预后均有较好的相关性。IgAN虽然是一种肾小球疾病，但其发展和预后不仅与肾小球本身的损害有关，更与肾小管间质病变的严重程度密切相关[15]。随着肾小管间质损害的加重，IgAN患者的病情亦逐渐加重，表现为血压升高、尿蛋白定量增高及肾功能减退[16]。

本研究表明，牛津病理分型与儿童IgAN的临床指标有一定的相关性，T是儿童IgAN预后的危险因素。而M、E是疾病急性期的指标，对预后的预测价值有限。S与儿童IgAN短期预后无关，但对长期预后的意义还需要更深入的研究。

[1]Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society,Roberts IS,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions,correlations,and reproducibility[J].Kidney Int,2009,76(5):546-556.

[2]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(四):原发性IgA肾病诊断治疗指南[J].中华儿科杂志,2010,48(5):355-357.

[3]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.33所医院儿童原发性IgA肾病临床和病理表现调查分析[J].中华儿科杂志,2007,45(4):272-278.

[4]初梅,曹力,王京晶,等.儿童原发性 IgA 肾病免疫,病理特点及预后因素分析[J].实用儿科临床杂志,2012,27(5):343-345.

[5]Cattran DC,Coppo R,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations,and classification[J].Kidney int,2009,76(5):534-545.

[6]乐伟波.IgA肾病牛津分类在中国成人及儿童患者中的多中心验证研究[D].南京：南京大学,2012.

[7]吴滢,徐虹.56 例儿童 IgA 肾病预后的影响因素分析[J].临床儿科杂志,2006,24(1):43-45.

[8]Wyatt RJ,Julian BA.IgA nephropathy[J].N Engl J Med,2013,368(25):2402-2414.

[9]Coppo R,Troyanov S,Camilla R,et al.The Oxford IgA nephropathy clinicopathological classification is valid for children as well as adults[J].Kidney Int,2010,77(10):921-927.

[10]Zeng CH,Le W,Ni Z,et al.A multicenter application and evaluation of the oxford classification of IgA nephropathy in adult chinese patients[J].Am J Kidney Dis,2012,60(5):812-820.

[11]Hotta O,Furuta T,Chiba S,et al.Regression of IgA nephropathy:a repeat biopsy study[J].Am J Kidney Dis,2002,39(3):493-502.

[12]王海燕,李晓玫,赵明辉,等.肾脏病学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2008:1008.

[13]Shima Y,Nakanishi K,Hama T,et al.Validity of the Oxford classification of IgA nephropathy in children[J].Pediatr Nephrol,2012,27(5):783-792.

[14]Halling SE,Söderberg MP,Berg UB.Predictors of outcome in paediatric IgA nephropathy with regard to clinical and histopathological variables (Oxford classification)[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):715-722.

[15]Myllymäki JM,Honkanen TT,Syrjänen JT,et al.Severity of tubulointerstitial inflammation and prognosis in immunoglobulin A nephropathy[J].Kidney Int,2007,71(4):343-348.

[16]张燕平,陈香美,庄永泽,等.肾小管间质损害在 IgA 肾病中的临床意义[J].中华内科杂志,2001,40(9):613-617.

Application of Oxford classification in 123 cases of child IgA nephropathy

HuShuai,LiQiu△,ZhangGaofu,WangMo,JiaoJia

(DepartmentofRenalImmunology,AffiliatedChildren′sHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Objective To verify the application value of the Oxford classification in child IgA nephropathy(IgAN).Methods The clinical and pathological data by renal biospy in 123 children patients with IgAN from January 2010 to September 2013 were collected and retrospectively analyzed.84 cases were followed up.The results were divided into 4 grades(A,B,C,D) based on the manifestations at the end of follow-up.Finally the pathological analysis was performed.Results Among 123 cases,the clinical manifestations were dominated by nephrotic syndrome (42.28%),followed by hematuria complicating proteinuria (24.39%).The scores of 4 pathological indexes were dominated by M1(82.11%),E1(53.66%),S0(59.35%) and T0(82.11%) respectively;the mesangial cells proliferation and endocapillary proliferation were related with the hematuria severity(P<0.01);mesangial cells proliferation,endocapillary proliferation and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the edema occurrence(P<0.05);the mesangial cells proliferation,segmental glomerulosclerosis and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the average arterial pressure increase(P<0.05).4 pathological indexes were related with 24 h urinary protein amount(P<0.01);the segmental glomerulosclerosis and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the decrease of the estimated glomerular filtration rate(P<0.01).84 cases were successfully followed up,the clinical outcome was grade A in 43 cases(51.19%),grade B in 30 cases(31.71%),grade C in 8 cases(9.52%) and grade D in 3 cases(3.57%).Only the renal tubule atrophy/interstitial fibrosis was related with prognosis(P<0.05).Conclusion The Oxford classification has certain relation with clinical indexes of children with IgAN.Only the renal tubule atrophy/interstitial fibrosis are the risk factors of prognosis.

glomerulonephritis,IGA;Oxford classification;child

胡帅(1988-)，住院医师，硕士研究生，主要从事儿童肾脏疾病诊治研究。

△通讯作者,Tel：13708353809；E-mail：liqiu_21@126.com。

·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.11.020

R725.7

A

1671-8348(2015)11-1501-04

2014-08-18

2015-01-03)