闭环肌松注射系统反馈调节苯磺顺阿曲库铵用药的精确性研究*

郭瑞，李建宾，王立勋，何婉雯，李辉，陈友利

(南方医科大学附属小榄医院麻醉科，中山 528415)

·药物与临床·

闭环肌松注射系统反馈调节苯磺顺阿曲库铵用药的精确性研究*

郭瑞，李建宾，王立勋，何婉雯，李辉，陈友利

(南方医科大学附属小榄医院麻醉科，中山 528415)

目的观察闭环肌松注射系统反馈调节苯磺顺阿曲库铵用药的精确性。方法选择拟行腹腔镜下胆囊切除手术患者200例(年龄20～40岁，ASAⅠ或Ⅱ级)，采用随机数字表法分为两组。对照组(n=100)持续输注苯磺顺阿曲库铵1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，直至手术结束前30 min，若肌松不能满足手术要求则追加0.05 mg·kg-1。治疗组(n=100)采用闭环肌松监测下负反馈调控输注苯磺顺阿曲库铵，闭环控制参数设置为：增药条件为4个成串刺激肌松监测(TOF)恢复至8%，增药速度2.5 μg·kg-1·min-1，维持速度0.33 μg·kg-1·min-1，肌松监测刺激电流60 mA，脉冲宽度200 μs。记录对比两组Cooper评分、苯磺顺阿曲库铵用量及肌力达恢复指数、TOFr75、TOFr90的时间，检测两组意识深度指数(NI)对苏醒期呼之睁眼以及定向力恢复的预测概率(Pk)，建立回归方程并预测半数有效剂量(ED50)、95%有效剂量(ED95)对应的NI。结果治疗组肌松效果评分显著高于对照组(P<0.01)，治疗组肌力达恢复指数、TOFr75、TOFr90的时间以及单位时间千克体质量的苯磺顺阿曲库铵用量显著低于对照组(P<0.01)。两组患者对呼之睁眼与定向力恢复的Pk均显著高于0.5(P<0.01)；治疗组Pk均显著高于对照组(P<0.01)；回归方程预测治疗组ED95显著低于对照组(P<0.01)，而两组ED50差异无统计学意义(P>0.05)。结论闭环肌松注射系统反馈苯磺顺阿曲库铵用药较传统方法的精确性高，为气管插管提供了更好的肌松效果，减少苏醒时间，增加NI对患者苏醒的Pk。

苯磺顺阿曲库铵；肌松剂；闭环肌松注射系统；精确性

闭环肌松注射系统(close-loop muscle relaxant injection system，CLMRIS)是将机体对肌松药物作用后的肌肉松弛程度及时反馈，并根据这种反馈效应调节药物的输注速率，调定点是所期望的药物效应和预期的松弛[1]。本研究拟观察CLMRIS在围麻醉期间肌松及恢复的相关指标，并与传统方式比对，旨在评价CLMRIS是否可提高苯磺顺阿曲库铵用药的精确性及可控性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究经医院伦理委员会审查和批准。志愿者知情并签署知情同意书。选择2013年3月1日—2014年9月31日，无听力障碍、语言困难、神经系统功能紊乱，术前未用影响中枢系统的药物治疗，中专(高中)以上文化程度，拟行腹腔镜下胆囊切除手术患者200例(年龄20～40岁，体质量50～75 kg，ASAⅠ或Ⅱ级)，采用随机数字表法分为两组。治疗组(n=100)采用闭环肌松注射系统输注苯磺顺阿曲库铵。对照组(n=100)采用恒速泵注，麻醉医生通过经验调控给药速度。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 所有患者术前常规禁饮、禁食、不用术前药。入室后，面罩吸氧，监测心率(heart rate，HR)、平均动脉压(mean artery pressure，MAP)、血氧饱和度(oxygen saturation，SpO2)、 心电监护(electro cardio gram，ECG)，放置Narcotrend监测仪(型号：Narcotrend-compact，机身号：T0898610，德国)电极监测意识深度指数。放置肌松监测电极，用酒精棉球清洁皮肤，将远心端电极置于尺侧屈腕肌与桡神经的交叉处，近心端电极置于肘部尺神经2～3 cm处。传感器放置在手部虎口处，并以胶布固定。传感器连接线出线端与食指指向一致。

1.2.2 麻醉诱导及维持方法 所有患者镇静镇痛麻醉药诱导与维持分别静脉靶控输注丙泊酚注射液(北京费森尤斯卡比医药有限公司，批准文号：国药准字J20130013，规格：20 mL：0.2 g)血药浓度3 μg·mL-1，瑞芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030198，规格：1 mg)3 μg·mL-1全凭静脉麻醉，两组均使用靶控微量注射泵(北京思路高医疗科技有限公司生产，批号：CP-700TCI型输注泵)。肌松药物均采用静脉注射用苯磺顺阿曲库铵注射液(东英药业有限公司，批准文号：国药准字H20123332，规格：10 mg)，对照组持续输注苯磺顺阿曲库铵1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，直至手术结束前30 min，若肌松不能满足手术要求则追加0.05 mg·kg-1。治疗组采用闭环肌松监测下负反馈调控输注苯磺顺阿曲库铵，闭环控制参数设置为：增药条件为4个成串刺激肌松监测(train of four stimulation，TOF)8%，增药速度2.5 μg·kg-1·min-1，维持速度0.33 μg·kg-1·min-1，肌松监测刺激电流60 mA，脉冲宽度200 μs。所有患者诱导药后4 min后行气管内插管，连接麻醉机，进行控制呼吸，潮气量8～10 mL·kg-1，呼吸频率10～12次·min-1。

1.3 指标观察 对比两组诱导后气管插管的Cooper评分：Cooper法[2]评定气管插管条件(0分：喉镜无法检查，声门紧闭，插管时有咳嗽；1分：喉镜检查困难，声门靠拢，插管时轻微咳嗽；2分：喉镜检查尚可，声门活动，插管时轻微膈肌活动；3分：喉镜检查容易，声门开放，插管无反应。总分8～9分为优秀，6～7分为良好，3～5分为一般，0～2分为差)。

记录并计算两组患者单位千克体质量及时间内苯磺顺阿曲库铵用量，记录肌力恢复指数(T1从25%恢复至75%的时间)、TOFr75(TOFr从25%恢复至75%的时间)、TOFr90(TOFr从25%恢复至90%的时间)。根据2006年4月美国麻醉医师学会工作组发表的《术中知晓和脑功能监测的临床实践建议》中有关“清醒状态、麻醉深度、全身麻醉”的定义，评价并记录苏醒期间意识深度指数(narcotrend index，NI)恢复至浅镇静状态的B1亚级(NI85～90)时，患者对刺激呼之睁眼以及定向力恢复的相关数据，并计算预测概率(prediction probability，Pk)，首先通过Spearman相关分析，计算Somers’d值，并根据推荐公式计算Pk[3-4]。

若Pk>0.6，根据85～90中的NI值对应的Pk建立患者对刺激呼之睁眼以及定向力恢复Logistic回归方程

最后根据回归方程推算ED50(Pk=0.50时对应的NI值)、ED95(Pk=0.95时对应的NI值)。

2 结果

两组患者的性别构成比、年龄、体质量、输液量、出血量、手术时间等一般情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗组Cooper评分显著高于对照组(t=16.495 0，P<0.01)，治疗组肌力达恢复指数、TOFr75、TOFr90的时间以及单位时间千克体质量的苯磺顺阿曲库铵用量显著低于对照组(t=7.647 4～15.368 4，P<0.01)。两组患者呼之睁眼与定向力恢复的预测概率Pk显著高于0.5(χ2=5.685 7～7.542 8，P<0.01)；治疗组Pk均显著高于对照组(t=5.364 2，P<0.01)；回归方程预测治疗组的ED95显著低于对照组(χ2=4.238 5，P<0.01)，而两组ED50差异无统计学意义(P>0.05)。见表2，3。

3 讨论

全身麻醉使用骨骼肌阻断药物使全身肌肉松弛，为气管插管提供了便利条件，也可防止患者术中对伤害性刺激发生体动反应。传统方式下麻醉医生通常通过经验估计药物作用时间或观察呼吸运动、体动反应，肌力来判断是否需追加药物。但凭借这种主观判断，骨骼肌阻断药使用过量会造成浪费，一些具有组胺释放作用的，还会导致血流动力学异常，使用不足时或血药浓度忽高忽低时，术中体动造成风险增加。

表1 两组患者性别构成比、年龄、体质量、输液量、出血量、手术时间的比较

Tab.1 Comparison of constituent ratio，age，weight，amount of infusion，bleeding volume and operation time between two groups of patients

组别性别男/例女/例年龄/岁体质量/kg输液量出血量mL手术时间/h对照组485248．5±10．567．4±7．2475．0±25．052．0±6．01．1±0．3治疗组495149．6±7．966．5±7．4480．0±30．053．0±5．01．1±0．2

表2 两组Cooper评分、苯磺顺阿曲库铵用量及肌力达恢复指数、TOFr75、TOFr90的时间

Tab.2 Comparison of Cooper score，cisatracurium dosage，muscle recovery index，and the time of TOFr75and TOFr90between two groups of patients

组别Copper评级/分肌松药物用量/(μg·kg-1·h-1)恢复指数TOFr75TOFr90min对照组6．5±0．41136．94±5．4223．62±3．3420．75±4．2629．52±6．23治疗组8．3±0．36∗1124．31±6．23∗117．16±3．23∗114．92±4．62∗123．56±5．86∗1

与对照组比较，*1P<0.01

Compared with control group，*1P<0.01

表3 两组患者Cooper评分及阿曲库胺用量和肌力恢复相关指数的比较

Tab.3 Comparison of Cooper score, dosage of cisatracurium and muscle recovery index between two groups

组别与指标PkPk与参数间的回归方程Pk对应的NI值ED50ED95对照组 呼之睁眼0．870±0．023∗1ln[Pk/(1-Pk)]=-5．690+0．088X64．698．119 定向力恢复0．801±0．048∗1ln[Pk/(1-Pk)]=-9．633+0．127X75．8599．034治疗组 呼之睁眼0．951±0．016∗1∗2ln[Pk/(1-Pk)]=-8．785+0．135X65．07486．885∗2 定向力恢复0．906±0．039∗1∗2ln[Pk/(1-Pk)]=-14．360+0．191X75．18390．599∗2

Pk值与Pk值=0.5比较，χ2=5.685 7～7.542 8，*1P<0.01；与对照组比较，t=5.364 2～6.769 4，*2P<0.01

Pkcompared withPk=0.5，χ2=5.685 7～7.542 8，*1P<0.01；compared with control group，t=5.364 2-6.769 4，*2P<0.01

CLMRIS采用电刺激运动神经，最常用的方法是通过4个成串刺激，频率2 Hz，波宽0.2～0.3 ms刺激尺神经记录拇指内收肌的，利用加速度仪记录拇指内收位移时的加速度变化，经换能器变成点信息然后放大，再经信息分析处理显示为4个肌颤搐矩形波T1-4，并计算TOF比值(T4/T1)，代表突触前受体阻滞的程度，该阻滞程度通过信息处理后可直接显示或直接将数据传输给负反馈肌松药物输注模块，指导药物输注的停止或加速，从而使肌松阻滞程度维持在一定的程度[5]。

本研究引入统计参数Pk评价患者对刺激呼之睁眼以及定向力恢复准确度，并通过意识恢复至浅镇静状态(B1亚级)时的NI值(85～90)和Pk建立Logistic回归方程推算ED50(Pk=0.50时对应的NI值)、ED95(Pk=0.95时对应的NI值)。Pk的范围为0～1，当Pk值为1时，说明监测指标预测麻醉深度的正确率为100%；当Pk值为0.5时说明该麻醉深度监测指标正确预测麻醉深度的机会为50%，仅是一种随机猜测，没有预测作用，因为预测事件的发生于不发生概率原本就是50%，该Pk没有意义[6-7]。Pk值需要与0.5进行统计对比，由此判断有无统计学意义。考虑Pk接近0.5时预测能力较弱，故本研究只对Pk值大于0.6的参数建立Logistic回归方程，(Pk=0.50时对应的NI值)、ED95(Pk=0.95时对应的NI值)并计算Pk95%时对应的改参数数值(ED95)，这对临床麻醉指导复苏的意义会更明显。

本试验中笔者观察到治疗组Cooper评分显著高于对照组，而单位时间及千克体质量的苯磺顺阿曲库铵用量则显著低于对照组。对照组麻醉医生根据经验无法做到精准用药，更无法全面估计个体化差异，在气管插管、切皮等高刺激前倾向于过量使用肌松药物，而在手术进行期间即使超剂量使用血药浓度也不易恒定。闭环肌松注射系统通过自动负反馈调节，当肌松阻滞程度低于预定要求时，注射系统自动追加剂量，当肌松阻滞程度达到预定要求时，系统停止给药，它真实客观反映了不同个体、同一个体不同时期对肌松药物的清除及代谢情况，有利于个性化和精确化[8]，血药浓度稳定，一方面避免了无谓的浪费，另一方面避免了血药波动谷底时体动反应的发生。

另一方面，在苏醒期的观察中，由于肌松监测与输注系统的数字一体化、精确化，闭环肌松注射系统可以准确的指导停药时机，并可有效预防术后肌松残余，因此治疗组肌力达恢复指数、TOFr75以及TOFr90的时间显著低于对照组。肌松监测的精确化也是目前国际上推荐的预防苏醒期肌松残余作用的策略之一[9]。

两组患者患者NI恢复至85～90时，呼之睁眼与定向力恢复的Pk显著高于0.5，关于Narcotrend预测麻醉深度的准确性国内外已有许多研究[7]，治疗组呼之睁眼与定向力恢复的Pk均显著高于对照组。肌力恢复在一定程度上影响着复苏的进程，治疗组个体化用药，减少苏醒时间的离散趋势，从而使治疗组的预测精准度进一步提高。在建立回归方程进行预测时，笔者发现治疗组对呼之睁眼与定向力恢复的ED95的NI指数显著低于对照组，换言之治疗组对呼之睁眼与定向力恢复Pk精准到95%所需的NI低于对照组，可能因为对照组Pk精准度受肌力恢复因素影响而下降，所以需要更高的NI加以弥补，这也间接反映了治疗组较对照组有着更高的Pk。

总之，闭环肌松注射系统反馈肌松剂用药较传统方法的精确性高，为气管插管提供了更好的肌松效果，减少苏醒时间，增加NI对患者苏醒的Pk。

[1] 王萌，许幸，吴新民.脑电双频谱指数反馈调控异丙酚靶控输注静脉麻醉[J].中华麻醉学杂志，2002，22(6)：339-342.

[2] MELLONI C，DEVIVO P，LAUNO，et al.Cisatracurium versus vecuronium：a comparative，double blind，randomized，multicenter study in adult patients under propofol /fentanyl /N20 anesthesia[J].Minerva Anesthesiol，2006，72(5)：299-308.

[3] The American Sositey of Anesthsiologists Task Force.Practice advisory for intraoperative awareness and brain function monitoring[J].Anesthesiology，2006，104(6)：847-864.

[4] SMITH W D，DUTTON R C，SMITH T N.Measuring the performance of anesthetic depth indicators [J].Anesthesiology，1996，84(1)：38-51.

[5] 杜建龙，吴纯西，孙翼，等.肌松闭环注射系统联合听觉诱发电位指数在老年人全身麻醉中的应用研究[J].中华老年医学杂志，2013，32(4)：413-415.

[6] 武晓文，薛庆生，于布为.Narcotrend 麻醉深度监测仪用于全麻苏醒期患者意识恢复预测的评价[J].临床麻醉学杂志，2006，22(10)：727-729.

[7] BAUERLE K，GREIM C A，SCHROTH M.Prediction of depth of sedation and anesthesia by the Narcotrend EEG monitor[J].Br J Anesth，2004，92(6)：841-845.

[8] 薛纪秀，叶新，李冰，等.顺式阿曲库铵闭环肌松注射系统在腹腔镜手术中的应用[J].临床麻醉学杂志，2012，28(12)：1152-1154.

[9] MURPHY G S，BRULL S J.Residual neuromuscular block：lessons unlearned.Part I：definitions，incidence，and adverse physiologic effects of residual neuromuscular block[J].Anesth Analg，2010，111(1)：120-128.

Investigation of Feedback Regulation of Close-loop Muscle Relaxant Injection System on Accuracy of Cisatracurium Besilate Usage

GUO Rui, LI Jianbin, WANG Lixun, HE Wanwen, LI Hui, CHEN Youli

(DepartmentofAnesthesiology,XiaolanHospitalofSouthernMedicalUniversity,Zhongshan528415,China)

Objective To investigate feedback regulation of close-loop muscle relaxant injection system on accuracy of cisatracurium besilate usage. Methods Two hundred patients undergoing laparoscopic cholecystectomy surgery, aged 20 to 40 years old, at ASA Ⅰ or Ⅱ, were randomly divided into two groups: control group and treatment group (n=100 each group).In the control group, the patients received injection of cisatracurium besilate with closed-loop muscle relaxant injection system at 1.5-2.0 μg·kg-1·min-1, until 30 min before the end of surgery； if the muscle relaxant level could not meet the requirement of the operation, extra 0.05 mg·kg-1was added.The treatment group was adopted closed-loop muscle relaxant monitoring under negative feedback regulation of infusion cisatracurium, and the close-loop control parameters were set to: drug was added when TOF was 8%, and injection speed was 2.5 μg·kg-1·min-1, maintaining speed was 0.33 μg·kg-1·min-1, the stimulus current for monitoring muscle relaxant was 60 mA , and the pulse width was 200 μs.The Cooper score, cisatracurium dosage, and muscle recovery index, TOFr75and TOFr90of the two groups were compared.Prediction probability (Pk) of NI on awakening period of eye opening and directional force recovery of the two groups were detected, and regression equation was established to predict ED50and ED95related NI . Results Cooper score was significantly higher in the treatment group than in the control group (P<0.01).Muscle recovery index, TOFr75, TOFr90, and cisatracurium dosage per unit time and body mass were significantly lower in the treatment group than in the control group(P<0.01).Pkof NI on awakening period of eye opening and directional force recovery of the two groups were higher than 0.5； andPkof the treatment group were significantly higher than those of the control group (P<0.01). Regression equation predicted that ED95was significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.01), while the ED50between the two groups has no significant difference (P>0.05). Conclusion The accuracy of closed loop muscle relaxant injection system is higher than that of the traditional method, it provides better muscle relaxation effect for tracheal intubation, reduces recovery time, increases thePkof NI on patient awakening.

Cisatracurium; Muscle relaxant； Closed loop muscle relaxant injection system； Accuracy

2015-01-23

2015-03-18

*广东省中山市科技计划项目(2014A1FC117)

郭瑞(1979-)，男，湖北天门人，副主任医师，学士，研究方向：麻醉学。电话：(0)13425428867，E-mail：guorui20058@126.com。

李建宾(1969-)，男，河南南阳人，主治医师，学士，从事临床麻醉工作。电话：0760-88662120-6370，E-mail：renxiaoyin20058@126.com。

R971.2；R619

B

1004-0781(2015)12-1599-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.013