沙利度胺治疗肿瘤相关厌食症的临床研究

张一卓，李睿

（附属菏泽市立医院，山东菏泽274000；菏泽医学专科学校）

沙利度胺治疗肿瘤相关厌食症的临床研究

张一卓，李睿

（附属菏泽市立医院，山东菏泽274000；菏泽医学专科学校）

目的探讨沙利度胺治疗肿瘤相关的厌食症的疗效及毒副作用。方法食欲评估采用数值评定量表评分35例符合条件的患者，给予沙利度胺起始50mg，每晚1次的剂量，治疗两周后评价无反应者增加剂量至100mg，每晚1次，两周后评价食欲、疲乏、睡眠、盗汗、疼痛、QOL。结果入组的35例患者中，33例完成了14天的治疗，64%的患者食欲得到改善，食欲、失眠、QOL的CAT评分显著提高。5例患者由于毒副作用退出试验。结论沙利度胺能显著改善肿瘤相关的厌食，减轻进展期患者失眠，并提高生活质量。

沙利度胺/治疗应用；厌食症/治疗

进展期肿瘤患者约65%经历厌食的痛苦，并因此导致体重减轻[1]。多数厌食症患者同时伴发胃肠道症状如呕吐、味觉异常等[2]。体重减轻预示肿瘤负荷大，生存期短。厌食还导致一系列伴随症状如衰弱、疲倦、能量缺乏等。有效纠正肿瘤患者厌食症状能够减轻患者思想负担，预防体重减轻，并可能影响患者生存。为此，我们采用口服沙利度胺治疗，借以评估患者厌食、早饱、乏力、失眠、盗汗、癌痛和生活质量。现报道如下。

1 临床资料

1.1 入组标准大于18岁的肿瘤活动期患者，生存期预期至少4周，ECOG评分0～3分，组织病理学或细胞学证实为肿瘤活动期，近3个月体重丢失>5%,签署知情同意书的患者35例。

1.2 排除标准生育期无可靠避孕措施的女性；伴机械性消化道梗阻的患者；接受可能带来显著代谢或体重改变的临床处置的患者；有动脉血栓栓塞的患者；重要脏器功能不全的患者包括心脏、肝脏、肾脏等；对该药物过敏患者。治疗过程中出现血栓或其他不能耐受的副作用退出试验。

1.3 治疗方案服沙利度胺50mg，每晚1次，持续两周。无反应者持续用药至6周；对50mg无反应者又没有剂量限制性毒性关系者，给予增加剂量至100 mg，每晚1次，持续两周，有反应者再次进行评价，无反应且没有剂量限制性毒性者剂量增至200mg，每晚1次。出现严重不良反应者退出试验。严重不良事件主要有：过度镇静和嗜睡，外周神经毒性，进行性的皮肤瘙痒、红斑、皮肤剥脱，大于38℃的发热。其他毒副作用包括便秘、混乱、瘙痒、疼痛、四肢或面部浮肿。

1.4 疗效及副作用评估治疗前的监测指标包括：药物治疗史，神经系统检查，食欲：采用数字评估法（NRS：0=无食欲，10=正常食欲）和自我评估测试问卷（CAT：0=正常饮食，1=正常饮食的75%，2=正常饮食的50%，3≤正常饮食的50%，4=不能进食）。疼痛：采用数字评估法（NRS0=无痛，10=严重疼痛）。力量：采用数字评估法（NRS：0=无力，10=正常力气）。嗜睡采用数字评估法（0=睡眠好，10=不能入睡）。盗汗：采用数字评估法（NRS：0=无盗汗，10=严重盗汗）。疲倦：采用自我评估测试问卷（CAT：0=无疲乏，5=不能照顾自己）。生活质量QOL采用调查问卷自我评估法（CAT：0-生活治疗非常差，4=生活质量非常好）。毒性作用用自我评估量表(cat：0=无毒副作用，1=轻微，2=中等，3=严重)。

1.5 随诊住院患者每周两次对患者进行毒副作用和治疗反应的评估，门诊患者电话询问，持续服用6周后，每两周评估1次治疗反应和副作用。

1.6 主要终点事件食欲定义为用药前后NRS评分提高2个点，且未发生严重不良反应。次要终点事件PS状态、疼痛、失眠、恶心、夜间盗汗、疲乏、QOL。除QOL外分值增高意味着情况变差。

1.7 数据的获得与技术调整服用沙利度胺两周评估所得。副作用的评估基于患者仅接受沙利度胺治疗。治疗有效定义为60%的患者食欲得到改善，治疗失败是少于或等于40%患者食欲无改善。设定20例患者进入本研究，如果8例或少于8例有反应，本研究将被终止。如果9例或更多的有反应，将会增加另外12例患者。如果16例或少于16例在两周的治疗时间内无反应，本研究将被认为是阴性结果。1.8统计学处理数据处理采用SPSS13.0软件，分类变化用Fisher’s精确检验或McNemar检验。所获数据采用方差分析和t检验。

2 结果

35例患者符合入组条件，年龄范围43～87岁，平均年龄为68岁；男17例，女16例，ECOG评分1分者15例，占47%，2分者14例，占41%，肺癌13例，胃肠道癌12例，乳腺癌2例，头颈部癌2例，其他肿瘤4例。2例未完成两周的治疗而退出。33例完成至少14天的治疗，可评价疗效和副反应。其临床特征见表1。服药第14天时，17例食欲改善，其余16例中9例患者继续增加剂量达100mg/d，7例患者两周后退出试验（4例拒绝增加剂量，3例由于严重的毒副作用）。第21天时，其中的4例患者食欲改善，5例无改善。64%的患者完成了至少两周的治疗，并且取得治疗反应。并且失眠、疼痛和QOL也显著改善(P< 0.05)。见表1。

表1 基线水平症状与治疗第14天时各指标评分对比表(,分)

表1 基线水平症状与治疗第14天时各指标评分对比表(,分)

注：*P﹤0.05。

组别n食欲生活质量（QOL）疲乏盗汗疼痛睡眠恶心治疗前33 3.5±2.0 1.2±0.7 2.7±1.3 0.1±0.3 1.7±2.5 2.5±3.0 0.5±1.7治疗后33 5.7±2.6*1.4±1.9*2.7±1.4 0.5±1.7 0.7±1.5*0.7±1.5*0.6±1.6

副作用可以耐受，常见的副作用主要包括外周神经病变、嗜睡、迷乱、神经紧张、头痛、口干、腹痛、便秘、瘙痒、面部或颈部浮肿、眩晕、皮肤红斑、发热。通过CAT评分，除嗜睡外，其余分值均无显著升高。提前退出研究的两例患者，因未完成两周的治疗。因此，不影响副作用的评价。治疗14天后退出的3例，1例是由于严重的便秘，1例是严重的便秘和皮肤瘙痒，1例是由于严重口干。

3 讨论

肿瘤相关的厌食和体重减轻的原因是复杂的，动物实验提示多种细胞因子参与这一过程[3]，血清IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子a（TNFa），血管内皮生长因子(VEGF)A和VEGF-C在多种癌症和体重减轻患者血清中升高[4]。格拉斯哥预后评分中显示C反应蛋白升高及蛋白质下降患者预后差，这为我们提供一种可能改善预后的治疗方向。沙利度胺是一种免疫调节药物[5]，通过抑制血管内皮因子发挥抗血管新生作用，通过抑制碱性成纤维细胞因子从而抑制肿瘤生长与转移，通过抑制TNF-a的合成调节某些炎性细胞因子发挥免疫抗炎作用，另外还具有催眠、镇静、止吐、抗焦虑、止泻等中枢神经抑制作用[7]。抗炎和免疫调节作用主要由于其下调TNF-a的mRNA，抗血管增生主要与调节TNF-a有关[6]。炎症因子TNF-a和IL-1上调下丘脑黑皮质素系统，下调神经肽Y，导致厌食[5]。沙利度胺下调TNF-a改善炎性疾病患者的食欲。

沙利度胺可显著改善患者的食欲、睡眠和生活质量，降低早饱和疼痛道阈值。文献报道沙利度胺治疗肿瘤厌食的相关研究，有随机对照试验，也有双盲、安慰剂对照试验，在试验开始退出率较高（17/ 45），治疗两周后体重显著增加，握力没有显著改善。其中有一个实验，沙利度胺与其他抗恶病质治疗比较，该研究证实沙利度胺在增进食欲方面无明显优势，治疗4个月后在体重、疲乏、握力、食欲方面患者也无明显改善，而IL-1和PS评分显著改善。副作用都可以耐受，副作用最多的是神经病变、皮肤红斑和嗜睡，也某种程度上显著改善了失眠、便秘。

在两个单臂研究中入组83例，剂量50mg～200 mg。1个研究入组11例食管癌患者，比较了入组前两周的体总丢失和治疗两周后的体重丢失减少，显示无脂肪体重增加，生活质量指数也得到改善，基础代谢率下降，但差异无显著性。副作用为大多数参与者出现中度镇静，但停药后2～3天基本消失。

第一研究报道[7]，72例入组中，37例可评价患者，初始沙利度胺的剂量是100mg/d，初始治疗10天后，评价治疗反应，主要终点事件有入睡困难、清晨焦虑、失眠、恶心、食欲、安宁。设定数字评分（NRS）下降30%为有反应。临床特征与本文相似，食欲的改善与本文相似，50%患者的失眠得到了改善，44%患者的恶心症状改善，10日后，大部分患者选择了继续口服沙利度胺治疗。5例患者因发昏、嗜睡和咽部干燥是导致中断治疗，但大部分不良反应是中等的。失眠作为主要研究终点[8]。研究入组35例患者与同期实施化疗的32例失眠症患者以服用安定为对照，沙利度胺剂量从100mg开始，最大量至400mg，每晚睡前服用，结果沙利度胺改善患者失眠的效果与安定无显著差异。40年前沙利度胺改善失眠的作用就被证实，但是直到最近在肿瘤中的作用才被证实。失眠是进展期肿瘤的主要症状之一，因此一种能够改善失眠、增进食欲的药物是珍贵的。

副作用轻可以耐受，可能与沙利度胺治疗时间短，剂量偏低有关。依次是PS状态、疼痛、失眠、恶心、夜间盗汗、疲乏、生活质量证据不够有力，需要进一步随机临床试验证实。

总之，沙利度胺在进展期肿瘤中可改善食欲、纠正失眠、提高生活质量，毒性反应能够耐受。治疗的最佳剂量仍然未知，本研究显示低剂量50mg～100 mg仍有部分患者有反应，需进一步的随机临床试验来证实本结论和确定更合适的剂量。与醋酸甲地孕酮、Ω-3脂肪酸等联合应用治疗肿瘤患者恶液质是一个有希望的方案。

[1]Wash D,Donnelly S,Rybicki L.The symtomsofadvanced cancer:relationship to age,gender,and performance status in 1000 patients[J]. SupportCare Cancer2000,8:175-179.

[2]Yauvzsen T,Walsh D,Davis MP,etal.Components of the norexiacachexia syndrome:gastrointestinal symptom corelates of cancer anorexia[J].SupportCare Cancer,2009,17:1531-1541.

[3]潘骥群,鲁光平,于志坚.沙利度胺抗肿瘤的研究进展[J].中华肿瘤防治杂,2012,(7):552-555.

[4]罗潇,刘学军.沙利度胺通过下调转化生长因子-β1肿瘤坏死因子-α抑制大鼠肺纤维化[J].中国药物与临床,2010,(12):1346-1349.

[5]桂瑞,宋永平.沙利度胺的临床应用新进展[J].医学综述,2012, (11):1739-1742.

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[8]韩正祥,高向阳,杜秀平.沙利度胺改善癌症患者围化疗期失眠症的临床研究[J].中国全科医学,2011,(33):3796-3798.

Clincal Study of Thalidom ide for Cancer-associated Anorexia

Zhang Yizhuo，Li Ru i
（Heze Municiple Hospital Affiliated to Heze Medical College,Heze 274000,Shandong;Heze Medical College,Heze 274000,Shandong）

ObjectiveTo assess appetite response to thaidomide in cancer-associated anorexia.MethodsLoss of appetitew asassessed by numerical rating scale(NRS).Pretreamentscreening includedmedicalhistory,nrurologic exam ina⁃tion,and symptoms by NRS and categorical scale(CAT).Patients received 50mg of thalidomide by mouth at bedtime for two weeks.Individualswho did not respond were dose escalated to 100mg atnight for two weeks.Assessmentof appetite, tatigue,insomnia,night sw eats,pain and quality of life(QOL)occurred at tw o-w eek intervas.Toxicity also was assessed.ResultsThity-five patients entered the study;33completed 14 days of therapy and weie analyzed for efficacy and toxici⁃ty.Sixty-four percentwho completed at least two weeks of thalidom ide had improved appetite.The CAT scores for appe⁃tite,insomnia,and QOL improved significantly.ConclusionThalidom ide reducedmultiple symptoms commonly associat⁃ed w ith cancer-related anorexia,such asappetite/insomnia/pain etal,and improved QOL.

Thalidom ide/therapeutic use;Cancer-associated anorexia/therapy

R730.6;R977.4

A

1008-4118（2015）03-0035-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2015.03.013

2015-04-10