恶性肿瘤骨转移疼痛患者治疗及预后的临床分析

（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001）

恶性肿瘤骨转移疼痛患者治疗及预后的临床分析

马瑞，曲秀娟，刘云鹏，李智，刘静，滕月娥

（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001）

目的分析骨转移患者骨痛发病特点、内科治疗效果及预后，并对镇痛药物用药合理性进行分析，以提高临床对骨转移疼痛的诊治水平。方法对123例伴有疼痛的恶性肿瘤骨转移患者进行规范三阶梯止痛治疗及抗肿瘤治疗，并对其临床特征进行回顾性分析。结果总疼痛缓解率85.4%，疼痛程度明显减轻（P＜0.05）。各麻醉类药物DUI值均接近1，用药趋向合理。Kaplan-Meier生存分析显示，中度疼痛者生存明显优于重度疼痛者（P=0.015）；疼痛明显缓解者生存明显优于未明显缓解者（P=0.021）；无内脏转移者生存优于伴有内脏转移者（P=0.000）。COX多因素分析结果显示，疼痛程度、是否内脏转移是影响预后的独立危险因素。结论规范治疗可使多数骨转移疼痛患者症状改善，并在一定程度上延长生存时间。阿片类药物对中重度疼痛具有理想的止痛效果，不良反应可以耐受。

骨转移；疼痛；临床分析；生存期；用药合理性

骨是继肺和肝之后第3个容易发生恶性肿瘤转移的部位，近80%的恶性肿瘤最终发生骨转移，尤其在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、消化道肿瘤中多见。随着现代诊疗技术的进步，肿瘤综合治疗水平的提高，患者生存期显著延长，骨转移的发生率明显增高。骨转移大多数以溶骨性破坏为主，可引起剧烈疼痛、高钙血症、病理性骨折、四肢功能障碍、脊髓压迫等，严重影响晚期癌症患者的生活质量及预后［1］。骨相关事件（skeletal related event，SRE）包括病理性骨折，为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行放疗，椎体骨折或压迫，由于治疗骨转移而进行的骨手术和高钙血症等。骨转移引起的疼痛是癌症疼痛的典型代表，也是肿瘤发生骨转移时常见症状之一。恶性肿瘤骨转移治疗的目的包括缓解疼痛、保持运动系统生理功能、预防严重并发症、提高生活质量、控制肿瘤的全身播散、延长生存期［2］。本文结合123例伴有疼痛的恶性肿瘤骨转移患者的临床资料，采用回顾性分析方法，对其临床特点、治疗效果、生存期、预后及用药合理性进行回顾性分析，旨在探讨恶性肿瘤骨转移的临床特点及规范止痛治疗，以指导临床实践。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取我科2012年1月至12月收治的123例伴有疼痛的恶性肿瘤骨转移患者，均经CT、MRI或活组织病理检查证实有骨转移，其原发肿瘤根据病史、影像学和病理检查结果确定。其中男55例，女68例。年龄28～78岁，中位年龄54岁。原发肿瘤包括肺癌、乳腺癌、肠癌、胃癌及原发灶不明的转移癌。患者的一般情况见表1。

表1 123例患者的一般情况Tab.1 General data of 123 patients

1.2 疼痛分级

疼痛评估根据数字化评估量表法（numerical rating scale，NRS）。轻度疼痛NRS 1～3分：虽有疼痛但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干扰；中度疼痛NRS 4～6分：不能忍受，患者要求服用止痛药，睡眠受到干扰；重度疼痛NRS 7～10分：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经功能紊乱的症状或被动体位。由患者自行选定0～10间的数字，以判断相应的疼痛程度。

1.3 治疗方法

1.3.1 止痛治疗：按照WHO三阶梯止痛原则及2012版NCCN疼痛治疗指南用药。第一阶梯：非甾体类消炎镇痛药，布洛芬缓释胶囊和尼美舒利；第二阶梯：弱阿片类药物，对于上述药物治疗后疼痛持续或加剧者加用弱阿片类药物，磷酸可待因片、曲马多缓释片或盐酸羟考酮控释片（奥施康定）；第三阶梯：强阿片类药物，上述药物治疗后疼痛无明显缓解，以强阿片类药物代替弱阿片类药物，奥施康定、硫酸吗啡控释片（美施康定）、芬太尼透皮贴。癌性疼痛镇痛药物遵循的给药原则：口服给药，按阶梯给药，按时给药，个体化给药，注意细节及实际情况。

1.3.2 综合治疗：绝大多数患者以全身治疗为主，采用化疗、放疗、靶向治疗、生物治疗、止痛治疗、双膦酸盐类药物、放射性核素及姑息手术等综合治疗。123例患者中，85例进行了全身抗肿瘤治疗，根据原发肿瘤的靶向药物适应证用药；生物治疗12例；全部患者均接受止痛治疗及双膦酸盐类药物抗骨转移治疗；联合放疗3例；手术治疗8例。手术指证包括：病理性骨折，保守治疗无效、严重疼痛影响正常生活，脊柱转移瘤压迫脊髓或神经，孤立性转移瘤，肿瘤性质不明，经评估即将发生病理性骨折。脊柱、骨盆转移瘤患者预计生存时间为6个月以上，四肢转移瘤为6周以上。

1.4 疗效评定

1.4.1 疼痛缓解程度评定：疼痛缓解度：治疗15 d后，将每位患者治疗前后的疼痛程度NRS值进行比较。0度为疼痛未缓解；1度为轻度缓解（疼痛缓解约1/4）；2度为中度缓解（疼痛缓解约1/2）；3度为明显缓解（疼痛缓解约3/4以上）；4度为完全缓解（疼痛消失）。疼痛缓解率：指中度及中度以上的缓解率（疼痛缓解≥2度者占全部病例的比例）。

1.4.2 阿片类药物应用合理性分析：为了解我科麻醉性镇痛药的应用情况，对123例患者的麻醉性镇痛药品的使用情况进行综合统计分析。以WHO药物使用研究小组建议的限定日剂量（defined daily dose，DDD）和药物利用指数（drug utilization index，DUI），参考《中国药典》2005年版及《新编药物学》第15版推荐的麻醉性镇痛药临床常规用量，确定DDD值，求出药物使用频度（defined daily dose system，DDDs），分析比较各种麻醉性镇痛药的使用情况。DDDs=总用药量/该药的DDD值，DDDs大反映用药频度大，反之则小。DUI=DDDs/用药总天数，DUI＜1.00表示用药合理［3］。

1.4.3 阿片类药物不良反应评定：记录阿片类药物常见的不良反应，包括便秘、恶心呕吐和镇静，以及精神症状、口干、尿潴留、瘙痒、肌肉痉挛、烦躁不安、耐药性、生理依赖等。呼吸抑制是妨碍患者足量用药的主要障碍之一，如果患者长期使用阿片类药物，一般对吗啡均有了耐受，不会导致呼吸抑制。治疗过程中监测和记录上述所有不良反应的发生情况。

1.4.4 疼痛治疗生存期计算：患者第1次接受疼痛治疗至患者死亡、失访或随访截止时间。本组患者均随访24个月，随访截止时间是2013年12月。从首次治疗到死亡、失访或最后随访日期计算生存时间。

1.5 统计学方法

所有数据均用SPSS 17.0统计软件进行统计处理及分析。采用配对设计的t检验比较治疗前后疼痛缓解情况，组间缓解率比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，对影响生存、预后的因素采用Cox比例风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。纳入变量包括性别、年龄、疼痛部位、疼痛程度、疼痛缓解程度、内脏转移情况、全身治疗情况及是否合并SRE。

2 结果

2.1 全部患者骨转移临床特征

123例患者中，骨转移部位主要见于脊柱、肋骨、骨盆及四肢近端骨，其次包括颅骨、髂骨和肩胛骨等。单发骨转移17例（13.8%），多发骨转移106例（86.2%）。其中伴有内脏转移的84例（69.3%）。患者临床表现均伴有疼痛，疼痛性质多为酸痛、钝痛及酸困不适，少数为锐痛、胀痛等，有的伴有牵涉痛，多为持续性固定疼痛。其中出现脊髓压迫20例（16.3%），病理性骨折9例（7.3%），四肢功能障碍5例（4%），肿块伴疼痛1例（0.8%），合并SRE 29例（23.6%）。

2.2 镇痛效果

2.2.1 总体镇痛效果：123例患者经评定疗效，共有105例获中度以上缓解，总疼痛缓解率为85.4%，其中明显缓解49例（39.9%），完全缓解56例（45.5%），经统计学分析，治疗前后总疼痛缓解率有统计学差异（P=0.000）。

2.2.2 不同疼痛程度镇痛效果：123例患者中，中度疼痛64例（52.0%），重度疼痛37例（30.1%）。中度疼痛者55例（85.9%）获中度以上缓解，其中明显缓解11例（17.2%），完全缓解30例（46.9%）。重度疼痛者30例（81.1%）获中度以上缓解，其中明显缓解17例（45.9%），完全缓解8例（21.6%）。经统计学分析，治疗前后，中、重度疼痛镇痛效果相似，无统计学差异（P=0.415）。见表2。

表2 中、重度疼痛缓解率比较Tab.2 Comparison of pain relief rates for patients with moderate and severe pain

2.3 阿片类药物不良反应

治疗过程中发生便秘58例（47.2%），恶心呕吐15例（12.2%），排尿困难12例（9.8%），头晕6例（4.9%），除1例患者有重度呕吐，1例头晕不能耐受外，余患者不良反应均为轻度，不影响用药，对症治疗后均好转。研究中未发生呼吸困难、精神或身体依赖等不良反应。

2.4 合理用药

本研究涉及的阿片类药品共5种，各药物的DDDs、DUI见表3。其中奥施康定、美施康定、曲马多、可待因的DUI＜1，仅芬太尼DUI＞1。可见本研究阿片类麻醉药品使用基本合理，并无药物滥用现象存在。

表3 各种阿片类药物利用情况分析Tab.3 The drug utilization of different opioid analgesics

2.5 疼痛与预后关系

本组123例患者总随访时间24个月，失访率2.4%，总体疼痛治疗中位生存时间11.6个月（95% CI：9.9～13.3）。中度疼痛患者中位生存时间为13.3个月（11.9～15.7），重度疼痛患者为10.3个月（95% CI：8.1～12.5）；疼痛未明显缓解患者中位生存时间为9.8个月（95%CI：5.5～12.4），明显及完全缓解患者为12.2个月（95%CI：10.6～13.8）；无内脏转移患者中位生存时间为18.7个月（95%CI：16.3～21.1），存在内脏转移患者为10.2个月（95%CI：9.1～11.3）。

Kaplan-Meier生存分析显示，中度疼痛者生存率明显优于重度疼痛者，疼痛程度与生存显著相关（P=0.015）（图1）；治疗后疼痛明显缓解者生存率明显优于未明显缓解者，缓解程度与生存显著相关（P=0.021）（图2）；无内脏转移者生存率优于伴有内脏转移者，内脏转移与否亦与生存显著相关（P= 0.000）（图3）。COX多因素分析结果显示，疼痛程度和是否伴有内脏转移是影响预后的独立危险因素（分别为P=0.030，95%CI：0.344～0.872，RR=0.520和P=0.000，95%CI：0.126～0.429，RR=0.317）；而性别、年龄、疼痛部位、疼痛缓解程度、是否全身治疗及是否合并SRE不是影响预后的独立危险因素。

图1 不同疼痛程度疼痛治疗生存率曲线Fig.1 Survival curves of patients with different pain intensity

图2 不同疼痛缓解程度疼痛治疗生存率曲线Fig.2 Survival curves of patients with different grades of pain relief

图3 是否伴有内脏转移疼痛治疗生存率曲线Fig.3 Survival curves of patients with or without visceral metastasis

3 讨论

3.1 临床特点

骨转移是晚期肿瘤常见而又严重的并发症，主要表现为剧烈的疼痛。骨转移产生疼痛的机制：肿瘤细胞在骨骼种植生长后，刺激破骨细胞活性增强，形成溶骨性破坏，造成血钙水平增高，产生疼痛感。肿瘤侵犯骨膜或周围软组织，并分泌一些疼痛递质，如前列腺素、乳酸和肿瘤坏死因子等引起疼痛［4］。骨转移本身不会在短期内致命，如不积极治疗，除因疼痛影响正常日常生活外，还会发展导致严重的骨骼病变，包括病理性骨折、脊髓神经受压引起截瘫、高钙血症等严重并发症［5］。本研究的123例患者中，出现脊髓压迫20例，病理性骨折9例，合并SRE 29例。80%以上的骨转移发生于中轴骨，但并不集中在某一部位，而是累积全身骨骼系统，常见部位包括脊柱、肋骨、骨盆、颅骨及四肢近端等，而四肢远端少见［6］。本组患者单发骨转移17例，多发106例；骨转移部位排序为脊柱、肋骨、骨盆、四肢近端骨，其次包括颅骨、髂骨和肩胛骨等，与既往报道基本一致。

3.2 治疗效果及预后

对于骨转移引起的疼痛，根据WHO对癌性疼痛的三阶梯治疗原则及2012版NCCN疼痛治疗指南用药，并充分相信患者主诉，全面作出疼痛评估。坚持无创给药原则，特别是口服给药。口服方便、经济，很少产生身体依赖和成瘾，对于绝大多数晚期癌症患者，药物镇痛治疗已成为收益最大的医疗干预方式。根据统计，经过合理运用镇痛药物后，可使85%以上的癌痛患者的疼痛得到缓解［7］。本组患者中共有105例（85.4%）获中度以上缓解，其中明显缓解49例（39.8%），完全缓解56例（45.5%），经统计学分析，治疗后疼痛明显缓解，不同疼痛程度止痛效果相似，止痛效果较理想。

骨转移的骨骼病变及并发症不仅严重影响患者的生活质量，而且还威胁患者的生存［8］。本研究结果表明，中度疼痛患者的中位生存期较重度疼痛者长（13.3个月和10.3个月），疼痛程度与生存显著相关。骨转移虽然是疾病晚期，预后差，但是合理治疗对患者仍有积极意义。止痛药物治疗、双磷酸盐类药物治疗、化疗、放疗、靶向治疗、手术治疗、生物治疗等方法均在骨转移治疗中起重要作用。根据研究结果，治疗后疼痛明显缓解者生存率明显优于未明显缓解者，缓解程度与生存显著相关。对于已存在骨转移的晚期恶性肿瘤患者，全身化疗、内分泌治疗、靶向药物及生物治疗等全身治疗手段可在一定程度上控制原发病灶及肿瘤播散。在应用双磷酸盐类药物抗骨转移的同时，应根据患者原发肿瘤生物学特征、体能状态评分选择合理的全身治疗方法，以控制病情进一步发展。COX多因素分析结果显示，疼痛程度和是否内脏转移是影响预后的独立危险因素。

3.3 中重度疼痛药物治疗分析

对于中、重度疼痛患者，阿片类镇痛药具有无可取代的地位。本组患者止痛药物剂型首选控释和缓释口服剂型和皮肤贴剂，主要包括奥施康定、美施康定、可待因、曲马多及芬太尼透皮贴。治疗癌性骨痛的最佳药物剂量是能有效缓解疼痛而不引起严重不良反应的剂量。药物剂量必须足够，因奥施康定、美施康定无天花板效应，我国规定用于癌症止痛时，阿片类药物最大剂量不作限制。但阿片类药物属麻醉药品，麻醉药品是国家有关法律严格控制的特殊药品，若管理不当，使用不合理，不仅影响疾病的治疗，还会出现滥用现象，造成严重的社会问题。数据分析显示，本组患者应用的各种阿片类药物DUI值接近于1，用药合理。本组患者阿片类药物不良反应少、程度轻，多出现在用药初期，随时间延长发生率逐渐下降，并与药物剂量不成正比，除极个别反应重，大部分患者可耐受。其中不良反应较为顽固的是便秘，机体不能逐渐耐受，但通过同时服用通便药物可以得到明显缓解。

骨转移引起的疼痛不仅影响患者生活质量，还严重影响其生存期，且疼痛严重程度与生存相关。合理应用药物治疗不仅可使疼痛得到控制、提高患者生活质量，还能提高生存率、延长生存期。阿片类药物对中重度疼痛具有理想的止痛效果，不良反应可以耐受。临床工作中应重视疼痛评估、规范化治疗及对患者心理指导等，以提高骨转移疼痛治疗的诊治水平。

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（编辑陈姜）

Clinical Analysis of Treatment and Prognosis of Patients with Pain Caused by Malignant Bone Metastasis

MARui，QU Xiu-juan，LIUYun-peng，LIZhi，LIUJing，TENGYue-e
（Department of Medical Oncology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

Objective To analyze the clinical features，therapeutic effect and prognosis in patients with bone pain induced by malignant bone metastasis as well as the rationality of analgesic application，so as to improve the level of diagnosis and treatment for metastatic bone pain.MethodsTotally 123 patients with pain due to malignant bone metastasis received antitumor therapy and analgesic therapy based on standardized three-step guidelines.Their clinical characteristics were retrospectively analyzed.ResultsThe total pain relief rate was 85.4%and the pain was significantly relieved（P＜0.05）.The DUI value of each narcotic agent was close to 1 and the application of narcotic agents tended to be rational.The Kaplan-Meier survival analysis showed that patients with moderate pain had longer survival time than those with severe pain（P=0.015）.The survival rate of patients with significant pain relief after treatment was higher than those unrelieved（P=0.021）.The survival rate of patients without visceral metastasis was higher than those with visceral metastasis（P=0.000）.The COX multivariate analysis indicated that the pain intensity and visceral metastasis were independent risk factors influencing patient prognosis.ConclusionStandard treatment can improve symptoms in most patients with bone metastasis and prolong survival time.Opioids have satisfactory analgesic effect for moderate to severe pain and the adverse reactions can be tolerated.

bone metastasis；pain；clinical analysis；survival time；medication rationality

R738.1

A

0258-4646（2015）05-0443-05

马瑞（1986-），女，医师，博士研究生.

通

信作者：刘云鹏，E-mail：ypliu@mail.cmu.edu.cn

2014-12-29

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