时辰药理学在老年高血压患者治疗中的应用

尤骋

[摘要] 目的 研究时辰药理学在老年高血压患者治疗中的应用效果。 方法 抽取于2011年12月～2012年12月来我院治疗的老年高血压患者70例，随机分为观察组与对照组，每组35例，两组均使用左旋氨氯地平治疗，其中对照组采用传统方法给药，观察组依据时辰药理学给药，随访6～12个月并记录两组疗效。 结果 观察组显效32例，有效2例，无效1例，总有效率为97.1%（34/35），对照组显效23例，有效8例，无效4例，总有效率为88.5%（31/35），组间差异具统计学意义（P<0.05）。 结论 在老年高血压患者的治疗中，依据时辰药理学给药能有效提高治疗有效率，改善老年高血压患者的生存质量，值得推广应用。

[关键词] 时辰药理学；老年高血压；药物治疗

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）22-187-03

由于生物节律、药性等因素的影响，在不同时间内给药在药效动力学与临床疗效等方面有很大差异，时辰药理学（chronopharmacology）主要研究方向为药物的时效性，根据机体生物学规律制定合理的用药时间，以提高临床疗效，减轻毒副反应[1]。我院依据时辰药理学治疗老年高血压取得了较为理想的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取于2011年12月～2012年12月来我院治疗的老年高血压患者70例，纳入标准依据《中国高血压病防治指南》（2010版）[2]：（1）年龄≥65岁；（2）收缩压≥140mm Hg和/或舒张压≥90mm Hg。依据2004年国际高血压分类标准确诊为Ⅰ、Ⅱ级高血压，随机分为观察组与对照组，每组35例。观察组男23例，女12例，年龄60～84岁，平均（75.0±5.4）岁，病程1～44年，平均（12.0±6.3）年，Ⅰ级7例，Ⅱ级28例；对照组男25例，女10例，年龄59～83岁，平均（75.0±5.2）岁，病程1～45年，平均（12.0±6.7）年，Ⅰ级9例，Ⅱ级26例。两组患者均临床资料完整，年龄、性别、病程等一般资料无明显差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者在治疗前均停止使用各类降压药3周。

1.2.1 观察组 依据高血压分类标准对Ⅰ～Ⅱ级患者给予左旋氨氯地平（吉林施慧达药业集团有限公司，H19991083）2.5～5mg，辰时服用（7：00～7：30），每天早、中、晚各测量血压1次，当血压降低或接近140～90mm Hg（正常值）时，减量至2.5mg，隔日服用，仍每天早、中、晚各测量血压1次，持续3～6周。当患者血压维持平稳，无明显波动后，叮嘱患者继续坚持用药（用药量为2.5mg），隔日用药，长期坚持治疗。

1.2.2 对照组 采用传统方法给药，依据高血压分类标准对Ⅰ～Ⅱ级患者给予左旋氨氯地平（吉林施慧达药业集团有限公司，H19991083）2.5～5mg，1次/d。

1.3 疗效评价标准[3]

进行6～12个月的随访。显效：舒张压下降<10mm Hg并达到正常范围6个月以上，血压无显著波动；有效：舒张压下降10～19mm Hg但未能达到正常水平，或者收缩压下降>30mm Hg；无效：未能达到以上治疗标准。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS19.0统计软件包分析处理，计量资料采用（）表示，以t检验，计数资料采用百分率表示，采用x2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

观察组显效32例，有效2例，无效1例，总有效率为97.1%（34/35），对照组显效23例，有效8例，无效4例，总有效率为88.5%（31/35），组间差异具统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

3.1 时辰药理学的概念

时辰药理学又称时间药理学（chronop harmacology），主要是研究药物治疗效果是如何随生物周期节律与时间选择而变化的学科，这种可以预测的时间性差异多与内源性生物节律有关，时辰药理学认为，该现象是生物机体适应外部环境变化的结果[4]。药物的时效性是时辰药理学的主要研究内容，这包括两个方面：（1）时间药效与时间毒性；（2）机体对药物的作用，也就是时间药动学[5]。时辰药理学将生物节律综合在药理学研究中，其特点在于在机体与自然环境相协调的情况下来研究药物的作用。该学科的发展打破了“相同剂量的同一药物在应用于生物体时所产生的效果与时间无关”的理论。时辰药理学认为，在周期性的变化中，同一剂量的相同药物，在周期的某一相位内可对机体产生有益作用，但在另一相位时却可能产生毒副作用。利用时辰药理学的研究原理制定合理的用药方案，能够取得最好的疗效和最低的毒副作用，尤其是在使用价格昂贵、毒性较大的药物时，应用时辰药理学能更有效的显示其优越性，既可提高疗效，节约药物，改善治愈率，又能减少副作用，具有重要的指导意义[6]。

3.2 血压与心率的节律变化

在昼夜24h内，人体血压与心率呈节律性变化。有研究利用动脉插管术观察了健康人与原发性高血压患者的血压及心率变化，发现在上午9～10时时人体血压达到最高值，随后逐渐降低，在凌晨3时时达到最低，并逐渐回升。而人体心率则在中午12时左右达到峰值，在入睡后保持在较低水平[7]。

3.3 高血压的择时用药

为适应内外环境，人体血压在每天清醒后逐渐提高，这是正常的人体生理现象。然而，对于高血压患者而言这种血压升高极可能引起心血管事件的发生，因此，控制血压昼夜变化对降低心肌梗死发生率十分重要。在一天当中，人体血压的变化呈“两峰一谷”状态，在9～11时与16～18时达到最高，在18时以后缓慢下降，至凌晨2～3时降至最低。降压药物一般在服用30min后产生作用，在2～3h后达到高峰，根据人体血压的节律变化，高血压患者可以在早7时与下午14时用药，尽量不要在晚上睡前用药，以免诱发血栓。此外，不同抗压药物的降压效果不同，起效时间各异，明确降压药物的起效特点对指导正确用药具有重要意义。

3.4 钙离子拮抗剂的择时应用

钙离子拮抗剂能24h控制高血压。有研究者对不同时间服用钙离子拮抗剂的效果进行了研究，认为白天和夜晚服用钙离子拮抗剂均能有效控制夜间血压。也有研究者[8]认为硝苯地平、戊脉安等钙离子拮抗剂对血压与心率的作用存在昼夜节律变化，在6～12时的效果较为明显，12时可达到峰值，但在夜间的作用却不及在白天。有健康者自愿在8时与19时各服用了10mg硝苯地平，发现二者的药动学参数有较大差异，但消除半衰期却十分相近。

左旋氨氯地平是长效钙离子通道阻滞剂，为二氢吡啶类衍生物，扩张心脏血管的作用较强，且对心率、心排血量及肝肾功能无明显影响，即使长期服用也不会产生蓄积作用，适用于老年高血压的治疗。左旋氨氯地平可调节胰岛释放胰岛素，对高胰岛素血症具有一定作用，这对于合并有多种疾病的老年患者来说尤其适用。左心室肥厚是高血压的重要并发症，也是增加心血管并发症发生率和病死率的主要危险因素之一，有报道认为[9]，其引起心血管疾病死亡的概率为单纯高血压的3倍，可以说，消退左心室肥厚也是治疗老年高血压病的重要目标。目前应用的降血压药物大多具有良好的降压效果，但单纯降压并不一定能消除左心室肥厚[10]。左旋氨氯地平的功能之一就是逆转左心室肥厚，其机制可能与影响心肌蛋白质合成及影响心肌成分变化有关。

3.5 其他高血压药物的应用

3.5.1 β-受体阻滞剂的择时应用 β-受体阻滞剂在白天具有明显的降压效果，但在夜间的降压效果却不够理想[11-13]，尤其是对凌晨心率加快、血压升高等症状作用不够明显，因而对预防栓塞、中风等效果不理想。例如拉贝洛尔，对高血压发作高峰在8～12时的患者降压效果很好，但对发作高峰在夜晚睡眠时间的患者则效果有限。再如普萘洛尔，2时用药与8时用药的效果均不佳，但两个时间的血药浓度却差异较大，这说明其药效的强弱主要与人体交感神经张力，及心血管系统的昼夜节律变化有关。

3.5.2 血管紧张素转化酶抑制剂的择时应用 依那普利等血管紧张素转化酶抑制剂持续时间一般在5时左右，上午7时用药可使降压效果保持至12h。根据高血压病“两高一低”的特点，可以在两个高峰前30min用药，使高血压达到峰值的同时实现最大血药浓度，从而控制高血压，增强疗效。有的患者清晨服用1次无法保证疗效，可以在下午15点再服用1片，提高疗效。

从本次研究的效果来看，观察组显效32例，有效2例，无效1例，总有效率为97.1%（34/35），对照组显效23例，有效8例，无效4例，总有效率为88.5% （31/35），组间差异具统计学意义（P<0.05）。因此我们认为，在老年高血压患者的治疗中，依据时辰药理学给药能有效提高治疗有效率，改善老年高血压患者的生存质量，值得推广应用。

[参考文献]

[1] 邱蓉，付研，赵兴山，等.左旋氨氯地平与氨氯地平、硝苯地平、非洛地平所致不良反应的对比研究[J].药物不良反应杂志，2009，11（5）：315-320.

[1] 柴天川，王红英.浅谈中医择时用药[J].中医杂志，2011，52（2）：177-179.

[3] 李灵晓，赵宏杰.生物节律的结构功能分类与生物节律的藏象分属定性[J].中国实用医药，2011，6（7）：241-242.

[4] 王文化，马长生，杜昕，等.北京市心脑血管疾病及主要危险因素的变化趋势[J].心肺血管病杂志，2013，32（5）：535-537.

[5] Gillman MW，Kannel WB，Belanger A，et al. Influence of heart rate on mortality among perpons with hypertension： The Framingham study [J]. American Heart Journal，2008，125（125）：1148-1154.

[6] 陈权韩，吴丽丽，严灿.中医时间医学与现代生物节律若干问题的探讨[J].辽宁中医杂志，2010，37（12）：1935-1937.

[7] 王红，邱模炎，朱莉，等.生脉制剂防治血液透析中低血压的发生文献计量学分析[J].中国中医基础医学杂志，2013，14（2）：143-145.

[8] Williams B，Lacy PS，Thom SM，et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes： principal results of the Conduit Artery Function Evaluation （CAFE） study [J]. Circulation，2006，132（26）：158-161.

[9] 赵艳，韩宁，赵洪民，等.不同时间给予替米沙坦对高血压患者左室质量指数及血压变异性的影响[J].中国新药杂志，2012，21（18）：2178-2182.

[10] 席小青，王丽，李诗洋.降压药与老年高血压患者体位性血压异常波动的关系[J].中国医师杂志，2013，15（4）：461-464.

[11] 张石革.适宜的服药时间能使用药更科学[N].中国医药报，2011-11-07（007）.

[12] 曾佳，黄婷，王志，等.基于时辰治疗学的给药技术研究进展[J].中国新药杂志，2012，21（8）：875-878.

[13] 彭丝明.时辰药理学与老年高血压的合理用药分析[J].中国医药科学，2014，4（16）：172-174.

（收稿日期：2014-06-11）