合并症对老年肿瘤患者二线化疗的影响

周艳萍 管梅陈书长

中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科，北京 100032

癌症是一种发病率随着年龄增加而增高的疾病。60%的癌症和70%的疾病相关死亡率发生在65岁以上的老年人群中[1]。随着衰老，老年人的器官组织功能明显下降，对化疗耐受性降低，化疗时的毒副作用明显增强（甚至危及生命）。老年患者常伴有多种疾病，进而加剧化疗的毒副作用。因此，临床医生常常难以评估有合并症的老年癌症患者的化疗耐受情况。我们既往入组127例老年癌症患者的研究结果提示，轻/中度合并症对老年肿瘤患者一线化疗疗效及预后无明显影响[2]。在此基础上，我们进一步分析了合并症对老年肿瘤患者二线化疗的影响。

1 资料与方法

1.1 入组标准

本研究自2010年1月至2012年12月在北京协和医院肿瘤内科收治的668例晚期老年肿瘤患者中遴选资料，入组标准为：年龄≥60岁；病理确诊为实体恶性肿瘤，但排除了生存期较长，进展相对缓慢的淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌；至少有1处可评估病灶；卡氏功能状态评分60分及以上；采用规范二线化疗，病历资料完整。经筛选符合入组条件的资料共86例，其中男性54例，女性32例；年龄60～81岁，平均年龄（67+5.9）岁。

1.2 疗效评估

患者化疗前和化疗2～3周期、5～6周期后分别接受了胸部、腹部、盆腔的增强CT扫描，治疗前后还分别接受了骨扫描及头颅核磁检查。观察指标为中位无进展生存时间（middle progression-free survival，mPFS）、中位总生存时间（middle overall survival，mOS）和不良反应（adverse effect，AE）；其中化疗周期≥2个以上者评估疗效，＜2个者仅评估毒副反应。疗效评估采用RECIST 1.1标准，不良反应评估采用NCI-CTC 3.0标准。

1.4 合并症评估及分组方法

目前缺乏专门针对老年患者合并症的评估标准，临床常用成人合并症27条标准（ACE-27）定义27种疾病状态[3]，但其应用较繁琐，所以本研究根据老年患者常见的临床合并症情况，将入组患者分为无合并症（N）、一般合并症（G）和严重合并症（S）三组。一般合并症定义为包括常见的各种慢性病，但无严重脏器功能受损。严重合并症定义为心、脑、肺、肝、肾、大血管等重要脏器功能的严重受损；包括6个月内发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛，或严重冠状动脉硬化血管阻塞（超过75%的2～3支病变），未予支架、搭桥等处理；2级以上的心功能不全；慢性肺部疾病，出现呼吸功能衰竭；6个月内发生过脑血管病变事件；糖尿病伴主要器官功能损害；6个月内大静脉或2级以上动脉血栓栓塞事件；肾功能血清肌酐清除率小于30 ml/min；肝功能Child-Pugh B级及以上；12个月内合并第二种肿瘤。

1.5 随访

出院患者电话随访其后续治疗情况及死亡时间。末次就诊后由专人每3个月电话随访一次，了解病人身体、生存情况，是否接受进一步的治疗等。对于失访病人，末次随访时间为止计算生存期及PFS，化疗相关死亡率统计中不计入总数。

1.6 统计方法

采用SPSS 19.0统计软件包建立数据库进行分析，计数资料之间的比较采用χ2检验，三组间计量资料的比较采用单向方差分析。用Kaplan-Meier法分析累计生存率曲线。

2 结果

2.1 患者临床资料

回顾性分析了86例二线化疗的老年患者，无合并症组20例、一般合并症组47例、严重合并症组19例，三组的平均年龄分别为（66.55±4.68）岁、（68.06±5.80）岁和（70.05±7.02）岁，其他情况详见表1。化疗方案以联合方案为主（占80%），详见表2。

2.2 结果和转归

86例患者共完成二线化疗352个周期，平均每例完成4.79个周期（1～43，含维持治疗）。无合并症组20例患者共完成化疗144个周期，平均（7.2±9.5）个周期（1～43）；一般合并症组47例共接受化疗213个周期，平均（4.53±3.6）个周期（1～18）；严重合并症组19例患者共接受化疗55个周期（1～8），平均（2.89±1.8）个周期。三组患者中能完成≥4个周期的比例分别为55%、50.5%和31.6%（P＞0.5），不能耐受1个周期化疗或化疗延迟的分别为30%、14.9%和31.6%（P＞0.5）。

表1 8 6 8 6例二线化疗老年癌症患者分组情况及的一般资料[[例（%%）]]

72例可评估疗效。三组患者的疾病控制率（包括部分缓解和疾病稳定）依次为77.7%、57.5%和42.8%（P ＞0.1，表2）。

表2 三组患者的化疗详细情况[[例（%%）]]

截至2013年12月31日，N组、G组、S组患者的中位PFS分别为9.8个月、5.1个月和3.7个月（P=0.05，图1），中位OS分别为23.7个月、13.1个月和10.5个月（p＜0.05，图2）。S组和N组两组相比，患者的生存期有统计学意义；S组与G组相比，中位PFS和中位OS的P值分别为0.066和0.056，差异有统计学趋势，但无统计学意义。

图1 三组患者二线治疗后的无进展生存时间曲线

图2 三组患者二线治疗后的总生存时间曲线

86例患者共有80例出现不良反应（表3）；N、G和S组患者3～4级不良反应的总发生率分别为60%、42.6%和57.9%（P ＞0.1），3～4级血液学毒性发生率分别为45%、31.9%和36.8%，3～4级非血液学毒性发生率分别为20%、23.4%和42.1%（P＞0.1）。本研究对这些患者二线治疗结束后的6个月死亡率进行了统计；其中N组为5/19例（26.3%），G组为15/47例（31.7%），S组为9/19例（47.3%）；S组患者的6个月死亡率明显高于其他两组，但无统计学意义。三组死于二线化疗的患者（指化疗后2个月内死于化疗或感染等严重并发症者）随合并症严重程度依次递增，分别为5.3%、10.6%和15.8%，但差异无统计学意义（P＞0.5）。

3 讨论

老年人是恶性肿瘤的高发人群。国外文献报道，老年肿瘤人群较同年龄非肿瘤人群的患病比例更高，50～74岁、75岁及以上肿瘤患者合并其他合并症的比例分别达到1/2和2/3[4]。临床医生对老年肿瘤患者的化疗倾向保守，导致许多老年肿瘤患者未能接受治愈性治疗或标准方案治疗，降低了患者的治愈率和生存期[5-6]。但化疗可使老年肿瘤晚期患者生存获益已被多项研究所证实。Kim等报道，56例70岁以上晚期胃癌患者一线化疗的mPFS为3.97个月，有效率为26%，证明70岁以上晚期患者依然能从化疗中获益[7]。Amonkar等也报道姑息化疗能使复发食管癌患者获得生存益处[8]。合并症是影响患者化疗的一个重要因素，愈来愈受到临床重视。Lee等综述1990～2009年合并症对化疗和转归影响的报道中有16项研究探索了合并症对化疗的影响。结果显示，4项研究证实合并症对化疗无影响，其中包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、所有分期的乳腺癌、局限期的食管癌；但绝大部分研究显示合并症是降低生存期的一个独立预后因素[4]。考虑到上述研究大多为对老年患者一线化疗或综合治疗的分析，既未单独进行二线化疗分析，亦未对合并症严重程度进行详细的亚组分析，这可能是不同研究得出合并症对化疗影响结果不同的原因。Li等对109例老年非小细胞肺癌患者的单因素分析结果显示，生存期受KPS评分、合并症、化疗周期数及二线化疗等因素的影响[9]。本研究针对近年收治的86例二线化疗患者资料进行分析，二线姑息化疗后三组患者mPFS、mOS和疾病控制率都随着合并症严重程度加重而有所减低，提示严重合并症可明显缩短接受二线化疗老年患者的生存期。笔者曾分析过127例一线治疗的晚期老年肿瘤患者资料[2]，有31例进展后因各种原因未接受二线治疗，其生存期仅为3.3个月。二者相比，伴有严重合并症的患者接受二线化疗后仍可一定程度地延长其生存期。提示只要可以耐受，伴严重合并症肿瘤患者一线治疗进展后依可给予二线治疗。从三组患者化疗毒副反应的分析可知，严重合并症组患者3级以上严重不良反应的总发生率并不明显高于其他两组，或为该组患者化疗减量程度明显较其他两组更高所致；严重合并症组的中度、重度减量共占84.2%，其中50%为单药化疗，且化疗周期数较短。

表3 三组患者二线治疗后的不良反应[[例（%%）]]

老年肿瘤患者一线化疗相关死亡率报道不一。一项入组中位年龄59岁患者的临床试验报道，晚期结肠癌一线化疗的60天死亡率为3%[10]。我院127例老年晚期肿瘤一线化疗研究报道的60天死亡率为3.9%，与国外报道基本持平。本研究三组患者二线化疗相关的死亡率分别为1/19例（5.3%）、5/47例（10.6%）和3/19例（15.8%，P＞0.5），显示二线化疗死亡发生率明显高于一线治疗。因此，二线化疗虽然可以适当延长患者生存期，但是存在一定风险，二线方案应根据合并症程度慎重选择。

从本组结果及国外发表文献看出，合并症对于老年肿瘤化疗影响是复杂的。其影响依据肿瘤部位、分期、应用化疗药物、患者疾病种类，器官功能受损害程度、患者行为状况等而不同。国外文献报道多依据常用集中评估合并症系统指标，但这些指标不包括器官功能损害程度。本组研究按不同疾病的功能减低程度区分无合并症、一般合并症、严重合并症，似与临床应用更贴近。根据不同程度调整剂量，大都可以接受二线化疗，并可以从二线化疗中获益。但严重合并症患者的疾病控制率低，中位PFS和中位OS较无合并症和一般合并症的患者短，对这部分人群需谨慎选择二线化疗方案及剂量。因入组例数较少，上述结果尚需更大规模的临床研究来验证。

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