白蛋白结合型紫杉醇联合铂类治疗晚期或复发性妇科肿瘤的临床分析

曾靖 张蓉黄曼妮 安菊生 白萍 李巍 吴令英

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科，北京 100021

目前，紫杉醇类化疗药物在妇科恶性肿瘤如卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌的治疗中占有重要的地位，现常用剂型为溶剂型紫杉醇，而白蛋白结合型紫杉醇是一种以人血白蛋白为载体的新型紫杉类化疗药[1]，相对于溶剂型紫杉醇，其不需要类固醇药物预处理，无过敏反应，提高了紫杉醇的最大耐受剂量和在人体中的吸收、转运及利用度[2]。文献报道白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等晚期或复发性实体肿瘤中的研究相对较多[3-5]，且多以单药形式应用，其联合铂类在晚期妇科肿瘤中的研究报道较少。本研究纳入我院妇瘤科诊治的晚期或复发妇科肿瘤患者38例，给予白蛋白结合型紫衫醇联合铂类方案化疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2009年12月至2013年7月于我院妇瘤科诊治的晚期或复发妇科肿瘤患者38例，年龄28～72岁，中位年龄49.0岁。其中宫颈癌26例（24例鳞癌，2例腺癌），卵巢癌11例（浆液性腺癌7例，低分化癌4例），子宫内膜癌1例，病理类型为子宫内膜样癌。根据2009年FIGO分期，11例初治晚期患者中，6例为宫颈癌，3例为ⅠB2期，3例为Ⅳ期；5例卵巢癌，均为Ⅲ期患者。27例复发者中，20例为宫颈癌，其中7例肺转移，4例腹膜后淋巴结转移，6例盆腔局部复发，3例全身多处转移；复发宫颈癌患者均接受过放射治疗，且有16例曾接受过其他方案化疗；1例复发性子宫内膜癌，患者曾接受过放疗和化疗，现为肺转移；6例复发卵巢癌均为盆腹腔多发转移，其中3例为接受过10疗程以上一线及二线化疗后病情未控患者。

1.2 治疗方法

白蛋白结合型紫杉醇联合化疗方案：白蛋白结合型紫衫醇175 mg/m2，dl，联合铂类（奈达铂80 mg/m2，d1；卡铂曲线下面积（AUC）=4～5，d1；奥沙利铂130 mg/m2，d1），均为全身静脉化疗，21天为一个疗程。25例患者采用白蛋白结合型紫杉醇联合奈达铂方案，9例联合卡铂，4例联合草酸铂。白蛋白结合型紫衫醇175 mg/m2，先将100 mg白蛋白结合型紫杉醇加入20 mL 0.9%氯化钠注射液中配制，用专用输液器缓慢静滴30 min，观察无明显反应后，将剩余药物与0.9%氯化钠注射液按5∶1配制，再滴注30 min。第1程化疗使用白蛋白结合型紫杉醇前30 min给予地塞米松20 mg静推、苯海拉明40 mg肌内注射，西米替丁400 mg静推，预防过敏反应发生，若无过敏反应发生，则以后各疗程不再使用抗过敏预处理。白蛋白结合型紫杉醇滴注全程心电监护，每15 min测血压、心率、呼吸1次，输注完后给予奈达铂80 mg/m2或卡铂AUC=4～5，d1或奥沙利铂 130 mg/m2静滴，铂类药物静滴前静推托烷司琼5 mg预防恶心呕吐。治疗2个疗程后评价疗效，有效者继续化疗至肿瘤消退或进展，无效者更改化疗方案。

1.3 观察指标

每例患者每完成1个疗程化疗后，进行妇科检查、血肿瘤指标检查、B超检查，肿瘤缩小、标志物下降有效者再进行下一疗程化疗。2程化疗后行妇科检查、B超检查及CT及检查，结合症状进行疗效评价，并于全部化疗结束4周后再次进行疗效评价。每个疗程化疗后每周测血常规2次，了解化疗方案骨髓抑制情况，化疗后17～18天再抽血化验血常规、肝肾功能及心电图检查，评价化疗方案骨髓抑制、肝肾功能损伤及心脏损伤；化疗后评价恶心呕吐、腹泻、便秘、发热、乏力、疼痛、周围神经感觉异常、过敏等副作用。

1.4 评价标准

化疗2个疗程后评价近期疗效，具体参照实体肿瘤疗效评定标准（RECIST）。分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD），通过CR+PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR），有能够观察肿瘤指标的患者记录肿瘤指标变化情况。无进展生存时间（progression free survival，PFS）为自入组之日至首次出现局部肿瘤增大或再次复发、远处转移或至最末次随访的时间。化疗不良反应评价参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分级评价标准，分为0～Ⅳ级5个级别。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 19.0统计软件处理，客观有效率采用χ2检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier方法进行中位PFS的单因素分析，采用对数秩检验进行两组患者的生存数据比较。

2 结果

2.1 近期疗效

38例患者中33例可以评价疗效，其余5例中4例为卵巢癌术后巩固化疗，1例为宫颈癌肺转移肺叶切除术后均无残存肿瘤，不参与近期疗效评价。38例患者中有10例完成4～7个疗程，其余完成2～3个疗程，共完成疗程数96个，平均疗程数2.9个。疗效评价结果显示CR 1例（3.0%），PR 15例（45.5%），SD 9例（27.3%），PD 8例（24.2%），ORR 48.5%，中位PFS 5.5个月，死亡16例（表1）。宫颈癌患者中21例血清SCC值升高，化疗结束后有16例滴度下降，其中7例下降至正常范围（SCC值＜1.5 ng/ml）；卵巢癌中10例患者血清CA125值升高，化疗结束后有7例滴度下降，其中2例下降至正常范围（CA125值＜35 U/ml）。

表1 .333例患者的疗效评价

结果显示，晚期和复发病例疗效比较，晚期病例ORR高于复发者（85.7%vs 38.5%），差异有统计学意义（P=0.026）；晚期中位PFS高于复发者（13.2个月 vs 3.3个月），差异无统计学意义（P=0.097）。宫颈癌和卵巢癌疗效比较（P=0.272）、不同复发部位的病例疗效两两比较及联合不同铂类方案疗效比较ORR和中位PFS差异均无统计学意义（P ＞0.05）（表1）。

2.2 不良反应

化疗不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、乏力及周围神经感觉异常。骨髓抑制较常见，Ⅲ级中性粒细胞减少发生率为21.1%，但无Ⅳ级骨髓抑制病例；恶心、呕吐发生率为78.9%，但Ⅲ～Ⅳ级发生率仅为5.3%，Ⅲ～Ⅳ级腹泻、便秘发生率也仅为5.3%；乏力较为普遍，发生率为92.1%，Ⅲ～Ⅳ级发生率为7.9%；周围神经感觉异常者达55.3%，但Ⅰ～Ⅱ级占97.4%；无患者出现发生过敏反应，详见表2。

3 讨论

白蛋白结合型紫杉醇是将紫杉醇与白蛋白结合为分子直径约130 nm的制剂，其中白蛋白能够与血管内皮细胞膜表面的特异性白蛋白细胞表面受体（gp60）结合，将运载的紫杉醇通过胞吞作用转运入细胞，使得药代动力学呈线性关系[2,6-8]，药物能够高度浓集于肿瘤组织发挥高效抗肿瘤作用。另外，该药物无需使用特殊溶剂（聚氧乙基代蓖麻油），给药前一般无需抗过敏预防用药，可降低与溶剂相关过敏反应的潜在风险；并且输注时间更短，与溶剂型紫杉醇的3 h相比，该药物仅需30 min输注。

关于白蛋白结合型紫杉醇在给药剂量方面的研究国外已广泛开展，但是最佳剂量目前尚无定论。文献报道单药剂量主要分为三周方案、双周方案和周疗方案，绝大部分三周方案中白蛋白结合型紫杉醇剂量为260 mg/m2，部分研究剂量能达到300 mg/m2；双周方案中该药剂量为170～220 mg/m2；周疗方案中白蛋白结合型紫杉醇剂量为100～130 mg/m2。联合方案中，分为与血管生成抑制剂（目前研究中主要为贝伐珠单抗）联合和细胞毒性药物（目前研究中主要为吉西他滨、卡培他滨及卡铂）联合。在与贝伐珠单抗的联合用药中，白蛋白结合型紫杉醇的剂量与单药方案基本相同。在与细胞毒性药物的联合用药中，双周方案中该药剂量为150～175 mg/m2；周疗方案中白蛋白结合型紫杉醇剂量为100～125 mg/m2。国内外在白蛋白结合型紫杉醇联合用药中采用三周方案的报道很少，Veerapaneni[9]报道了白蛋白结合型紫杉醇联合卡培他滨三周方案治疗乳腺癌的临床研究，采用白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2，d1，q21d联合卡培他滨 825 mg/m2，d1～d14，q21d，但因其毒性反应严重（14%3～4级手足综合征、14%3～4级发热性中性粒细胞减少和14%3～4级晕厥）而中止了该研究。

表2 白蛋白结合型紫杉醇联合化疗不良反应发生情况

鉴于紫杉醇联合铂类方案在妇科肿瘤治疗中具有重要地位，而白蛋白结合型紫杉醇联合铂类在晚期、复发妇科肿瘤中报道较少，且白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂在晚期肺癌的治疗中取得了良好疗效[10]，在这基础上我们开展了此项研究。目前白蛋白结合型紫杉醇三周方案联合化疗的最佳剂量仍没有定论，同时考虑中国人体质与欧美人种有差异，本研究采用白蛋白结合型紫衫醇剂量175 mg/m2联合铂类的三周方案。

本研究33例患者中CR 1例（3.0%），PR 15例（45.5%），SD 9例（27.3%），PD 8例（24.2%），ORR达到48.5%，中位PFS 5.5个月，近期疗效显著。其中晚期患者ORR为85.7%，复发患者ORR为38.5%（P=0.026），显示出白蛋白结合型紫杉醇联合铂类方案在晚期妇科肿瘤患者中近期疗效较复发患者好，虽晚期患者与复发者中位PFS差异无统计学意义（P=0.097），但仍显示出晚期长于复发者的趋势（13.2个月vs 3.3个月）。宫颈癌中PR为48.0%，SD为32.0%，中位PFS为5.5个月，2012年由Alberts等[11]报告的白蛋白结合型紫杉醇单药在复发或转移性中晚期宫颈癌中的Ⅱ期临床研究显示PR为28.6%，SD为42.9%，中位PFS为5.0个月，本研究近期疗效略好于该研究主要体现在PR的患者比例较高，且中位PFS略高于该研究，可能与我们的研究为联合方案疗效好于单药白蛋白结合型紫杉醇有关。卵巢癌中ORR为28.6%（PR 2例），SD为14.2%（1例），中位PFS为3.1个月，在Coleman等[12]进行的白蛋白结合型紫杉醇单药三周方案治疗铂类抵抗或铂类难治的复发性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期临床研究（卵巢癌41例、输卵管癌1例、腹膜癌5例），ORR为23%（CR 1例，PR 10例），SD占36%（17例），中位PFS为4.5个月。Rose等[13]报道了一项GOG的研究，发现在宫颈鳞癌患者中，90.9%曾接受过放疗的患者中照射野外复发灶的化疗有效率高于照射野内复发灶（70%vs 23%），且74%化疗有效者复发灶均在照射野外。Potter等[14]分析74例盆腔放疗后复发的宫颈癌患者单药顺铂化疗的情况，照射野外孤立肺转移结节化疗的有效率达73%，CR达53%，而照射野内盆腔复发的有效率仅21%，且无CR的患者。本研究中，复发的宫颈癌中肺转移患者ORR为57.1%；腹膜后淋巴结转移患者ORR为50%；盆腔局部复发患者ORR仅为20%，虽然不同复发部位疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05），但仍显示出在盆腔放疗野外者[肺转移（ORR：57.1%）和腹膜后淋巴结转移（ORR：50%）]中的疗效较盆腔放疗野内复发者（ORR：20%）有较好的趋势。

溶剂型紫杉醇药物的毒性反应主要为过敏反应、骨髓抑制及周围神经毒性等。本研究中使用白蛋白结合型紫杉醇除了第一次化疗前进行抗过敏预处理，以后无预处理的情况下无一例过敏反应发生，而溶剂型紫杉醇在每疗程前给予预处理的情况下仍有41%～56%患者[15]出现过敏反应。骨髓抑制也是溶剂型紫杉醇的限制性毒性之一，本研究中中性粒细胞减少发生率达71.1%，但Ⅲ级中性粒细胞减少发生率仅为21.1%，无Ⅳ级中性粒细胞减少；血小板减少为23.7%，但Ⅲ级血小板减少也仅5.3%；血红蛋白减少仅占28.9%。本研究中血液学不良反应发生率与说明书报道的中国转移性乳腺癌患者使用白蛋白结合型紫杉260 mg/m2结果（中性粒细胞减少92%，血小板减少21%，血红蛋白减少71%，中性减少伴发热＜1%）略低。Reynolds[16]报道的白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂及贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中（白蛋白结合型紫杉醇300 mg/m2联合卡铂AUC=6及贝伐珠单抗15 mg/kg，Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少发生率为54.2%（发热性中心粒细胞减少占10.4%），Ⅲ～Ⅳ级血小板减少为10.4%，Ⅲ～Ⅳ级周围神经病变为4.2%，无过敏反应发生。本研究剂量毒性反应与该研究相比大大减少，可能与本研究药物剂量设置为175 mg/m2有关。Nabholtz等[17]报道的溶剂型紫杉醇单药剂量为135～175 mg/m2时，感觉神经毒性发生率为46%～70%，而Ⅲ级或Ⅳ级感觉神经毒性发生率为3%～7%。本研究中Ⅲ级周围神经感觉异常占2.6%，说明白蛋白结合型紫杉醇仍有一定的周围神经毒性。

本研究虽然病例数较少，但显示出白蛋白结合型紫杉醇联合铂类在晚期及复发妇科肿瘤中有较好的疗效，有效率达到48.5%，中位PFS 5.5个月，而且骨髓抑制、胃肠道反应、乏力及周围神经毒性反应主要为Ⅰ/Ⅱ级，所有病例均未出现过敏反应，患者耐受性较好，值得在妇科肿瘤的单病种中进一步验证。

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