胃肠间质瘤的研究进展

王帅

(浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000)

1 定义

Hirota等学者在1998年间发现GIST是来源于胃肠道间叶组织的ICC(interstitial Cajal cel1)细胞,特异性表达c-kit酪氨酸激酶受体,可用CD117单克隆抗体检测,从而为诊断GIST确定了标准[2]。目前GIST的诊断定义是:“一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成,免疫表型表达c-Kit蛋白(CD117),遗传学上有c-Kit基因突变,属于消化道间叶源性肿瘤”[3-4]。

2 分子学特征

相关文献研究表明,80%-90%的GIST存在c-kit基因突变。ckit基因是位于人染色体4q12-13上的原癌基因,其产物为III型酪氨酸激酶受体,即CD117,CD117在正常的造血祖细胞、肥大细胞、精细胞和ICC细胞表面均有表达,对于正常的造血、ICC细胞在肠道的分化、肥大细胞的形成及功能发挥均十分重要[5]。

3 临床病理特征

GIST多发于胃和小肠,男性略高于女性,中位发病年龄为55～60岁;可发生于消化道的任何部位,其中发生于胃52%-58%,小肠25%-35%,结直肠(5%～10%)和食管(5%)[6],还可发生于网膜、肠系膜和后腹膜等胃肠外部位。肿瘤通常界限清,一般无包膜。约有95%肿瘤呈孤立性肿块,也可浸润周围组织。切面质地从硬到软,呈灰白色到红棕色不等。GIST的肿瘤细胞可分为三型,即上皮样细胞型、梭形细胞型及混合型。梭形细胞如纺锤体形,呈嗜碱性,核密度高,排列成交错的束状、栅栏状或漩涡状,核周空泡形成是普遍性特征。上皮样细胞由多边形的细胞组成,胞浆丰富、胞核呈圆形、排列成巢。局灶性的胞核多形性也很常见。

目前认为所有间质瘤均有潜在恶性倾向,故而应分为恶性潜能低或高的肿瘤,或危险程度低或高的肿瘤[1]。目前,GIST良恶性的判断主要依据WHO提出的标准,即主要参照肿瘤最大径、核分裂相、肿瘤细胞有无异型和坏死等特征[7]。见表1。

GIST的临床表现各异,缺乏特异性,严重程度通常与肿瘤大小相关,以腹部肿块、腹痛和消化道出血三大症状为最多见。总体上,70%患者有症状、20%无症状和10%尸检时发现[8]。瘤体小于2cm的GIST常在腹部手术探查过程中、行内镜检查或消化道造影时发现:无明显症状的直肠GIST有时在进行前列腺和妇科检查时偶然被发现。GIST通常转移的部位在局部或肝脏,可为血行和种植转移,但周围淋巴结的转移很少见[9]。

4 诊断

影像学检查有助于GIST的初步诊断。CT和MRI具有较高的定位准确性,可以较清晰地显示肿瘤是否侵犯周围组织器官,原发GIST的典型CT表现是边界清楚、富含血管、中等密度、与胃或小肠关系密切。其他的检查方法有胃肠道造影、超声检查、内镜检查、正电子发射断层扫描(position emission tomography,PET)等。因穿刺活检可引起肿瘤破裂,并可能导致肿瘤播散和出血,对可切除的GIST很少采用。

GIST确诊仍然依靠病理学检查,CD117目前被公认是GIST特征性的免疫表型标志,几乎所有(95%)的GIST都表现为CD117的弥漫性强阳性,故CD117阳性已成为GIST的定义性特征之一。CDl17免疫活性的测定为阳性可视为诊断GIST的“金标准”[10]。

5 治疗

目前,外科手术和分子靶向药物治疗是GIST主要的治疗手段。GIST对放、化疗均不敏感。对原发、局限的肿瘤,应选择手术根治性切除,即完整切除肿瘤,获得阴性切缘。术式的选择影响着治疗的效果。GIST切除的方式一般是胃楔形切除和小肠部分切除。术中必须遵循无瘤操作以及防止瘤体破溃的原则。由于GIST通常通过血行转移或种植转移至肝及腹膜,淋巴结转移少见[9],故不常规行淋巴结清扫,仅在术中发现有淋巴结转移时进行。由于对术中冰冻病理作出GIST的定性诊断较为困难,因此,术中为了对肿瘤的诊断和切缘状态的判断而行冰冻病理检查是不必需的[11]。腹腔镜手术必须在不增加肿瘤破裂的前提下进行。一般认为腹腔镜手术造成肿瘤破裂和腹腔种植的风险高于开腹,所以不建议选择。

表1 GIST的良恶性判断及恶性程度风险评价

据报道,胃间质瘤有33.2%的患者发生转移,多处转移的发生率为22.8%,约50%的病例在确立诊断时已经发生了转移[12]。

伊马替尼[imatinib(IM),商品名格列卫(Glivec)],2000年首次应用于临床,其主要运用4于无法手术根治的患者。2001年Joensuu等[13]报道了第一例成功使用伊马替尼治疗GIST的病例。甲磺酸伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂,能抑制c-kit蛋 白、BCR-ABL融合蛋白、PDGFR的酪氨酸激酶活性。在GIST的治疗中,甲磺酸伊马替尼通过与c-kit蛋白的膜内侧酪氨酸激酶功能区的ATP位点结合取代ATP,阻止受体膜内侧的自身磷酸化和下游信号的传导。

6 预后

原发性GIST患者完全切除后的5年生存率达48%～65%[11]。已有转移或不能手术的患者,中位生存期仅有10～20月,5年生存率<35%。

7 结语

近年来,GIST的临床特点、病理改变、免疫表型、遗传学特征渐已清晰,外科手术及伊马替尼的药物治疗使其不良的预后得以改观。但在肿瘤的发病机制、生物学行为预测和分子靶向药物治疗、外科手术运用等方面仍有许多尚未解决的问题,将是我们今后探索的方向。

[1]Von Mehren M．New therapeutic strategies for soft tissue sarcomas[J].Curt Treat Options Oncol,2003,4(6):44l-451.

[2]Himta S,Isozaki K．Moriyama Y,et a1．Gain．0f_function mutations of C-kit in human gastrointestinal stromal tumom．Science,1998,279:577-580.

[3]More,AL,Wanigesekera GD,,Hawkins NJ.Et al.C-kit mutations in gastrointestinal stromal tumours[J].Pathology,2002,34(4):3l5-3l9.

[4]李雪兰,胡忠良,郑长怡等.胃肠道间质瘤的病理与免疫组化特征:附20例报告[J].中国普通外科杂志,2005,14(3):22l-224.

[5]Heinrieh MC,Rubin BP,Longhy BJ,et al．Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors:kit activation and eytogenetie alterations．Hum Pathol,2002,33:484 —495．

[6]Bucher P,Egger JF,Gervaz P,et a1．An audit of sumcal management of gastrointestinal stromal tumours (GIST)[J]．Eur J Surg Oncol,2006,32(3):3l0-3l4．

[7]Miettinen M,Blay JY,Sobin LH,et al．Mesenehymal tumours of tIle stomach．hamilton sr,aaltonen la,eds.World Health Organization classification of tumors．pathology and genetics of tumours of the digestive system．Lyon:IARC,2000,62-65．

[8]Gold JS, DeMatteo RP．Combined surgical and molecular therapy:the gastrointestinal stromal tumor mode1． Ann Surg,2006,244:176-184．

[9]Eisenberg BL,Judson I.Surgery and imatinib in the management 0f GIsT:emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy．Ann Surg Oncol,2004,ll:465—475.

[10]伍晓玎,夏霖.胃肠道间质瘤的临床诊断和分期[J].中国实用外科杂志,2006,26(8):572—574．

[11]Dematteo R P,Lewis J J,Leung D,et a1.Two hundred gastrointestinal stromal tumors,recurrence patterns and prognostic factors for survival[J].Ann Surg,2000,231(1):51-58．

[12]Pierie JP,Choudry U,Muzlknnsky A.et al．The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors．Arch Surg,2001,136:383·389．

[13]Joensuu H,Robe,s P J,Sarlomo —Rikala M,et al．Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor[J]．N Engl J Med,2001,344 (14):1052—1056．