关于降低4℃冷注射用水系统的电导率来保障生产的探讨

刘志新

(深圳市卫光生物制品股份有限公司 广东深圳 518707)

1 4℃冷注射用水的使用标准对电导率的影响

为保证产水符合GMP和《体外诊断试剂生产设施细则(试行)》要求。进行2道工序系统纯化,车间纯化水系统包括了预处理系统,保安过滤器,二级反渗透装置,紫外灯杀菌和精密过滤器过滤后,进入纯化水罐。并以纯化水为原料,通过蒸馏水系统,制备成70℃热注射用水,经冷却循环水和冷媒冷却后进入储存罐备用。

表1

电导率由于水中含有各种溶解盐类,并以离子的形态存在。当水中插入一对电极时,通电之后,在电场的作用下,带电的离子就产生一定方向的移动,水中阴离子移向阳极,阳离子移向阴极,使水溶液起导电作用。水的导电能力的强弱程度,就称为电导度S(或称电导)。电导率的单位是:us/cm(微西门子)。电导度反映了水中含盐量的多少,是水的纯净程度的一个重要指标。水越纯净,含盐量越少,电阻越大,电导度越小。超纯水几乎不能导电。

目前车间采取严密的监测系统对冷注射用水WIF12计算机在线监控,配合每天对其进行人工取样检测和计算机在在线检测。一段时间以来车间冷注射用水系统电导率检测项目经常出现超纠偏值且不稳定,直接影响车间的生产连续性。

4℃冷注水系统状态:现状调查中发现:通过查阅生产记录,系统回水口取样点4℃WFI12电导率偶尔高于纠偏值1.2us/cm。一次达到不合格点1.3us/cm。处于不受控状态,不合格水必需排放造成能源的浪费,同时也影响车间的正常生产。

以下图数据为例:(如表1)

目标设定:(1)目标系统回水口4℃WFI12电导率<1.2us/cm。(2)目标可行性分析:问题得到车间管理层的高度重视,特别成立现场型QC小组;小组成员是血液制剂车间的工艺技术骨干,文化素质高,有较强的现场处理能力和责任心;我们有多年生产的成功经验,具备丰富的理论和实践知识,团队合作精神强;热注射用水电导率符合工艺要求;发现问题,解决问题,目标可以实现。

图1

图2

表2

原因分析:为了找出以上不良的原因,小组人员从人员、原料、环境、取样方法、空气中二氧化碳是否融进水五方面进行原因分析,查找。

2 通过对影响因素的实验调查来有效的进行控制

2.1 对4℃注射用水系统进行了补、排水状态下电导率变化情况的测试

步骤:将储罐液位从80%排放至60%,待系统稳定后记录电导率数值;将储罐液位从60%排放至40%,待系统稳定后记录电导率数值;将储罐液位从40%补水至80%,待系统稳定后记录电导率数值;执行多次,直至系统电导率在稳定范围内变化。

目的:确认系统电导率波动是否在固定范围内,确定波动范围,确认系统是否稳定。

背景:1月18日晚系统刚刚进行过灭菌,系统处于最优状态。(如图1)

经过试验后,储罐液位在80%-40%变化时,电导率稳定在0.87-1.04us/cm之间。系统处于稳定的运行状态,电导率变化趋势在可控范围内。

2.2 对4℃注射用水系统分别进行4℃和70℃注射用水补、排水状态下电导率变化情况的测试

(如图2)70℃注射用水系统排水时,随着液位的变化,电导率没有明显变化,液位从80%降至25%,电导率仅升高0.09us/cm;4℃注射用水系统排水时,随着液位的变化,电导率变化非常明显,液位从80%降至25%,电导率升高0.55us/cm。从70℃注射用水系统的排水试验可以证明4℃注射用水系统是正常的。

2.3 测试4℃注射用水取样方法对电导率的影响

同一个人在同一个取样口,使用同一台电导率仪。在取样过程中取样阀门的开度保持不变,取样后立即检测。分别采用如下两种方式取样,对比取样结果:(1)取样瓶靠近取样口,让液体顺着取样瓶的内壁流入取样瓶中,尽量减少液体在取样瓶中的飞溅,从而减少4℃注射用水与空气的接触。(2)取样瓶距离取样口10cm,让液体直接喷入取样瓶底部,液体在取样瓶内呈翻腾状。

经过测试,第1种取样方法检测的电导率为0.41us/cm,第2种取样方法检测的电导率为0.57us/cm,不同的取样方法导致电导率偏差达到0.16us/cm。此实验有力的证明了二氧化碳对4℃注射用水电导率具有显著的影响。

2.4 测试CO2融入4℃注射用水的速度及影响程度

用QC专用的取电导率的取样瓶取一个样品,检测后电导率为0.38us/cm。将样品瓶盖盖紧(此时取样瓶上部有部分空气,大概占取样瓶容积的1/3)。将取样瓶在手中上下颠倒晃动数次(大约3-5次),然后打开瓶盖再次检测样品,检测的电导率为0.68us/cm,电导率上升了0.30us/cm。

此实验再次证明CO2非常易溶于4℃注射用水,尤其在电导率较低的情况下,这种现象更加明显。

2.5 测试4℃注射用水样品放置时间对电导率的影响

下午16:15分,张永发和陈冬林参于,共同取一个4℃注射用水样品,检测电导为0.92us/cm,检测温度为5.3℃。将该样品密封静置。晚上21:41分,对密封静置的样品进行再次检测,此时距离上次检测过去了5小时26分钟,再次检测的电导率为1.27us/cm,检测温度为22.4℃。两次检测的偏差达到了0.36us/cm。

通过该实验可以发现:对4℃注射用水系统的样品需要尽快进行检测,样品放置时间越长,检测的电导率偏差会越大。

3 实验结论及解决方案

3.1 实验对比表(如表2)

3.2 解决方案

规范取样人员的取样方法,取样过程中尽量减少空气和样品接触的时间。取样阀开度不要太大,取样瓶尽量贴近取样口让液体顺着取样瓶内壁流入,取样尽量取满,减少取样瓶中的空气量。取样后应该尽快检测水样,尤其针对电导率和TOC指标,建议规定取样至检测时间不超过2小时,但越短越好。

电导率和TOC的取样瓶尽量大一些,取样后取样瓶中尽量少留空气。药典中要求取样量不小于100ml,大的取样量会有利于保证测试数据的准确。针对该项目现场情况,建议配液间罐区上的8个取样点冲洗时间在6-10分钟以上,因为管路较长,需要保证管路内部冲洗干净。

在检测过程中如果出现电导率高于1.3us/cm(25℃),请按照药典中的相关要求进行后面两步的检测,以最终确认电导率是否超标,具体可参见药典内容。系统稳定运行后,在80%-40%液位变化时,电导率变化范围为0.87-1.04us/cm,建议提高储罐的补水液位,有利于降低4℃注射用水的电导。

关注配液罐至4℃注射用水系统之间的阀门开关顺序,避免其他物料影响4℃注射用水系统。

4 巩固措施

经过对上述对策进行持续实施后,连续跟踪几周并无反复,为维持活动成果,防止问题再发生,并制定巩固措施:

工艺用水水质取样按《标准操作规程》操作。经过实施证明有效的对策,并报主管部门批准,纳入有关标准并将新标准进行推广。采用系统储存环境不间断通风,减少呼吸器吸入有机气体。加强员工培训,如出现检测不合格时应立即通知用水小组停止用水,再进行取样分析,防止使用不合格水。

取样前如发现现场有异味,可采用清洗地板、液封地漏、抽风等措施净化环境。牢固树立忧患意识、风险意识和责任意识。进一步健全制度和完善考核办法。完善制水工序培训机制,加强员工教育。将日常学习和技术交流进一步制度化。定期开展质量跟踪活动。继续加强动态跟踪,发现问题及时解决。

5 结语

通过对影响因素的有效区别控制4℃注水系统回水口电导率值明显下降,电导率超纠偏限每周5%降到0%。达到预定的目标、并且趋稳定。提高了辅料的质量可靠性。为确保下游工序稳定、可靠地开展打下坚实基础。为公司抢占市场占有率,也为公司发展创造了先机。与此同时,小组成员的团队协作精神、质量创新意识、个人专业技能得到了进一步提高。