华法林在预防非瓣膜性房颤卒中患者中初始剂量及不同INR的安全性研究

王晋予

郑州市第九人民医院 郑州 450053

房颤是临床上最常见的心律失常之一，是导致脑卒中和外周动脉栓塞重要的独立危险因素，可使脑卒中的发病率增加6倍［1］。华法林是传统口服抗凝药物，也是房颤的治疗基石，在房颤患者卒中预防中一直发挥着重要作用。但华法林的治疗窗窄，药代动力学波动受饮食和药物的影响，且定期监测国际标准化比值（INR）也给患者带来很多不便，故在临床工作中华法林应用率仍很低，且部分患者应用不正规［2］。本文回顾分析近2a来本院房颤患者应用华法林抗凝治疗的临床资料，分析其用药的初始剂量及INR在不同抗凝强度下的安全性和有效性，为不同房颤患者预防脑卒中的抗凝治疗提供个体化参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011-01—2013-06我院心内科住院或门诊治疗的非瓣膜性房颤患者116例，男62例，女54例；年龄65～80岁。所有患者经心电图或动态心电图记录确诊为非瓣膜性房颤患者。

1.2 排除标准 （1）无瓣膜置换史：（2）无其他严重疾病，生存率＜1a者；（3）可逆性病因引起的房颤；（4）有其他出血倾向者。

1.3 分组 非瓣膜性房颤患者的脑卒中危险评估常采用CHADS2评分，CHADS2评分≥2分为高危；1分为中～低危。高危组51例，中位年龄78岁；低危组65例，中位年龄67岁。

1.4 用药及监测方法 应用华法林前先测定INR作为基础值。高危组从2.5mg／d开始，低危组从3mg／d开始，第3、5、7天测INR，并根据INR调整用药剂量，每次增减0.75 mg，直到达标。高危组采用低抗凝强度，使INR控制在1.6～2.0；低危组采用中抗凝强度和高抗凝强度，使INR控制在2.1～3.0（40例）、3.0～3.5（25例）。达标后每周测1次，维持稳定2次后每月测INR 1次，根据INR值酌情增减药物剂量。6个月后，每2个月监测1次，随访观察24个月，用药期间注意观察患者有无皮肤黏膜、牙龈出血现象及颅内出血倾向。

1.5 观察指标 观察2组脑卒中的发生率；及轻微出血事件和严重出血事件。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0软件处理，计量资料以均数±标准差表示，计数资料用构成比（%）表示，各组事件发生率采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 2组均随访24个月，低危组失防1例。高危组患者低抗凝强度随访期间INR值1.5±0.2，略低于INR的预期控制标准；低危组患者随访期间标准抗凝强度INR值控制2.4±0.4、高抗凝强度INR值控制在3.2±0.2，达到了INR预期控制目标。

2.2 2组卒中发生率与出血事件比较 2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组脑卒中及出血事件发生率比较 ［n（%）］

3 讨论

3.1 华法林的药理、药动学 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制Vk及2，3-环氧化物的相互转化而发生抗凝作用。此外，还能抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具有促凝作用，是两种不同的消旋异构体R和S型异构体的混合物。经肠道吸收迅速，生物利用度高，华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。

3.2 华法林的临床应用 近年来，非瓣膜性房颤的发生率成明显上升趋势，房颤患者卒中风险随年龄增长而增加，由非瓣膜性房颤引起的缺血性脑卒中占15%～20%。因此，对房颤患者尤其老年房颤患者，预防缺血性脑卒中的发生至关重要。尽管大规模临床试验结果证实了华法林的抗凝治疗作用，但其有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体中有很大差异，必须严密监测防止过量或剂量不足。华法林抗凝强度评价采用INR，目前公认的华法林抗凝标准为IN R 2.0～3.0，主要依据国外临床试验的结果［3］。华法林的初始剂量随剂量不同2～7d先后出现抗凝作用。国内建议华法林的平均初始剂量为3mg，而本文则发现，对于≥75岁和有出血倾向的高危患者，初始剂量在2～2.5mg则更安全，然后控制IN R在1.6～2.0安全性更高。仅1例发生轻微出血（1.9%），与高悦顺等［4］研究结果基本一致（轻微出血2.2%）。但低抗凝强度卒中发生率较高（5.8%），巢胜吾等［5］也报道了INR在1.6～2.0卒中发生率为6%，与本文报道无明显差异。本文还观察了应用高抗凝强度INR 3.0～3.5的25例患者，总出血率为20%（轻微出血16%，严重出血4%），说明INR＞3.0时，会增加出血的几率。而通过对标准抗凝强度INR 2.1～3.0患者观察，卒中发生率为2.5%，出血事件为2.5%，无论是在安全性和有效性上都优于其他2组。胡大一等［6］通过研究发现，华法林能降低缺血性脑卒中事件的相对危险比值为52%，轻微出血率为5.3%，严重出血率仅为0.9%，进一步证实了使用标准抗凝强度华法林的安全性和有效性。

［1］毛春霞，张永丽.华法林预防心房颤动患者脑卒中［J］.中国实用医刊，2010，37（4）：83.

［2］Hirsh J，Fuster V，Ansell J，et al.American heart association／american college of cardiology foundation guide to warfarin therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2005，41：1 633-1 652.

［3］Olsson SB，Halperin JL.Prevention of stroke in patients with atrial fibrillation［J］.Sem in Vasc Med，2005，5（3）：285-292.

［4］高悦顺，程晓静，张红，等.不同抗凝强度华法林对非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的预防作用［J］.山东医药，2009，47（22）：15.

［5］巢胜吾，樊济海.华法林预防高龄患者缺血性脑卒中的临床观察［J］.中国老年学杂志，2009，27（5）：232.

［6］胡大一，张鹤萍，孙艺红，等.华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究［J］.中华心血管病杂志，2006，34（4）：295-296.