四种非典型抗精神病药长期治疗老年慢性精神分裂症对QTc间期的影响

于凤玲等

[摘要] 目的 评价利培酮、喹硫平、奥氮平和氯氮平四种非经典抗精神病药对老年慢性精神分裂症患者QTc间期的影响。 方法 将北京市海淀区精神卫生防治院2010年1月～2013年1月收治的80例老年慢性精神分裂症患者分为利培酮组（n = 20）、奥氮平组（n = 20）、喹硫平组（n = 20）和氯氮平组（n = 20），接受单一药物治疗，随访1年。基线和治疗每月末分别检查心电图和血清钾钠氯水平。 结果 治疗12个月末，利培酮组、奥氮平组、喹硫平组和氯氮平组QTc间期分别延长了21.5、15.5、27.5、13.5 ms，四组QTc间期变化比较差异无统计学意义（F = 2.18，P = 0.097）。治疗1年内，四组精神分裂症患者均未达到QTc间期延长的诊断标准（男性>470 ms，女性>480 ms），无任何患者QTc间期在原基础上增加超过60 ms。 结论 利培酮、奥氮平、奎刘平和氯氮平均具有延长QTc间期的作用，并且程度不同，但它们总体对QTc间期的影响有限，比较适合在老年慢性精神分裂症患者中使用。

[关键词] 非典型抗精神病药；精神分裂症；老年；QTc间期

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0061-04

Effects of four kinds of second-generation antipsychotics on QTc intervals in elderly chronic schizophrenia patients

YU Fengling1 LIANG Ying2 LIU Hongyan1 HUANG Juanjuan1 HUANG Yanzhen1

1.Haidian Mental Health Hospital of Beijing， Beijing 100194， China； 2.Key Laboratory of Mental Hygienic of Ministry of Health （Peking University）， Peking University Sixth Hospital Peking University Institute of Mental Health， Beijing 100191， China

[Abstract] Objective To evaluate the side effect of Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine on QTc interval in the treatment of elderly chronic schizophrenia patients. Methods Totally 80 schizophrenic patients admitted to Haidian Menta Health Hospital of Beijing from January 2010 to January 2013 were divided into Risperidone group （n = 20）， Olanzapine group （n = 20）， Ouetiapine group （n = 20） and Clozapine group （n = 20）， all patients received single treatment， followed-up for 1 year. Electrocardiogram （ECG）， serum potassium， serum sodium and chloride levels examinations were measured at every month. Results At the end of 12 month， the changes of QTc interval were 21.5， 15.5， 27.5， 13.5 ms in Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine group （F = 2.18， P = 0.097）. In one year follow-up of patients， no patient's QTc interval was increased to 470 ms in male patients or 480 ms in female patients. No patient's QTc interval was increased more than 60 ms on primary basis. Conclusion Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine can prolong the QTc interval to some degree， especially clozapine. But effects of four antipsychotics on QTc interval are all limited. It suggests that Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine on QTc interval quetiapine are safe in the management of elderly chronic schizophrenic patients.

[Key words] Second-generation antipsychotics； Schizophrenia； Elderly； QTc interval

精神分裂症是一种复杂的精神疾患，往往在青年时期发病，病情不断加重，持续损害患者的社会功能，常常需要数年甚至数十年的药物治疗。进入老年期后，这些患者往往伴发多种慢性躯体疾病，同时服用多种药物，加上老年患者药物清除速度减慢，对药物敏感性增加，抗精神病药的安全性问题非常值得关注，尤其是猝死的风险。

自从抗精神病药应用于临床以来，大量报道表明典型抗精神病药会增加猝死风险[1-2]，其中最主要的原因是这些典型抗精神病药引起心电图QTc间期延长并诱发尖端扭转型室速（torsade de pointes，Tdp）[3]。目前，非典型抗精神病药已经成为临床上治疗老年期精神分裂症的主要治疗药物，然而非典型抗精神病药对心电图QTc间期的影响却罕有研究。

本研究主要目的是评价口服常用非典型抗精神病药长期治疗老年期慢性精神分裂症患者对心电图QTc间期的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月～2013年1月北京市海淀区精神卫生防治院收治的老年期慢性精神分裂症患者。入组标准：①年龄≥60岁；②符合《国际疾病分类-10精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点》中的精神分裂症诊断标准[4]；③阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[5]≥60分；④病程≥5年；⑤1个月内未使用抗精神病药；⑥治疗前获得患者或法定监护人的知情同意。排除标准：①既往有心电图QTc间期延长史；②合并酒精、烟草滥用或进食障碍者；③目前心电图、电解质和甲状腺功能存在有临床意义的异常。

本研究共纳入80例患者，使用利培酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平中的一种，单一药物治疗。四个治疗组各20例。全部80例受试者均完成全部1年的访视内容。四组在人口学资料和基线时疾病特征比较差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。四组患者的心电图QTc间期均处于正常范围。

1.2 研究方法

本研究采用前瞻性队列研究的方法。进入队列时间为开始使用抗精神病药时间，观察终点指标为抗精神病药治疗后精神分裂症患者心电图QTc间期的变化情况。患者筛选合格后，采用可变剂量方法治疗，随访1年。药物均采用口服治疗，原则上2周内加至治疗剂量。利培酮（西安杨森制药有限公司，批号140411108）治疗剂量为4～6 mg/d；奥氮平（江苏豪森药业股份有限公司，批号140208）治疗剂量为15～20 mg/d；喹硫平（苏州第一制药有限公司，国药准字H20030742）治疗剂量为600～750 mg/d；氯氮平（北京益民药业有限公司，批号20140102）治疗剂量为200～400 mg/d。研究期间不能合并其他抗精神病药物、抗抑郁药和情感稳定剂以及电休克治疗。禁止使用β受体阻滞剂等明显影响心电图QTc间期的药物。

1.3 心电图检测

用药前进行标准12导联同步心电图检查，取QTc平均值作为治疗前基线值；在治疗后每个月复查1次心电图。心电图检查前要求患者安静休息10 min。

所有心电图结果由心电专业技术人员采取同样的方法测量。统一采用第Ⅱ导联心电图测量连续3次心搏的RR间期与QT间期（u波不计在QT间期内，如果u波明显采用T波下降肢延长线与等电位线交点作为T波终点测量），取平均值计算QTc。QTc计算采用Bazett公式QTc=QT/RR1/2，将QTc>470 ms男性和QTc>480 ms女性作为QTc延长的标准[6]。

1.4 电解质检测

所有患者在治疗前检测血清钾、钠、氯浓度，在治疗后每个月进行常规复查。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件处理数据，连续变量采用均数±标准差（x±s）来表达，偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，组间比较采用秩和检验，分类变量采用频数和百分比来表达，并采用单因素方差分析（One-Way ANOVA）或χ2检验比较四组之间的差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组QTc间期变化比较

治疗12个月末，利培酮组、奥氮平组、喹硫平组和氯氮平组QTc间期分别延长了21.5、15.5、27.5、13.5 ms，四组间QTc间期变化比较差异无统计学意义（F = 2.18，P = 0.097）。见表2。

表2 四组QTc间期变化比较[M（Q）]

2.2 四组QTc间期延长的严重程度比较

治疗1年内，四组精神分裂症患者均未达到QTc间期延长的诊断标准，无任何患者QTc间期在原基础上增加超过60 ms。

2.3 四组血钾水平比较

治疗1年期间，四组血钾水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表3。

表3 四组血钾水平比较（mmol/L，x±s）

3 讨论

抗精神病药物引起QTc间期延长并诱发Tdp因致死风险高，对精神分裂症的危害巨大，近年来已经成为精神科医生重点关注的安全性问题。近年来，文献报道主要关注精神分裂症急性期治疗的心脏安全性[7-9]，而针对长期使用非典型抗精神病药对QTc间期影响却少有报道。尤其老年患者各器官功能衰退，清除药物毒性能力下降，对药物耐受性更差，加之常常合并多种躯体疾病，合用多种药物，长期使用非典型抗精神病药对心脏安全性的影响尤为值得关注。本研究通过前瞻性队列研究设计，探索四种常用非典型抗精神病药长期治疗老年期慢性精神分裂症患者对心电图QTc间期的影响。

本研究结果显示，利培酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平都具有延长精神分裂症患者QTc间期的作用，并且程度不同，这与国外的报道一致[10]。抗精神病药物导致QTc间期延长具体原因尚未完全阐明，但较为一致的观点是抗精神病药通过抑制hERG钾离子通道阻断，心肌细胞3期复极期外向钾离子电流Ikr减少，从而使心肌细胞动作电位时程延长[11-12]。

本研究发现，随访1年期间内，所有使用利培酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平的老年精神分裂症患者均未出现有临床意义的QTc间期延长以及诱发的Tdp，这表明该四种常用的非典型抗精神病药长期单药治疗老年慢性精神分裂症对QTc间期的影响有限，安全性较高。

既往大部分研究为抗精神病药短期治疗精神分裂症急性期对QTc间期的影响，这些急性期患者多数处于兴奋激越状态，发生电解质紊乱发生概率很高，这就造成在发生QTc间期延长甚至诱发Tdp风险更高[13-15]。本研究纳入患者为长期住院的慢性精神分裂症患者，并且尽可能保证患者膳食种类的均衡，在随访过程中电解质水平始终保持正常水平，这也在客观上减少了恶性QTc间期延长的风险。

本研究显示，随着治疗时间延长，不同非典型抗精神病药对QTc间期的影响均有不断增加的趋势，这应该提醒临床医生注意，在长期治疗过程中，应该随时监测心电图变化。在未来研究中，我们将继续进行随访研究，以进一步观察QTc间期的变化。

[参考文献]

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[2] Huston JR，Bell GE. The effect of thioridazine hydrochloride and chlorpromazine on the electrocardiogram [J]. JAMA，1966，（198）：134-138.

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[4] 世界卫生组织.ICD-10精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点[M].范肖东，汪向东，于欣，等，译.北京：人民卫生出版社，1993：72-79.

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[9] 兰庆榜，黄海燕，陶世武.3种非典型抗精神病药对精神分裂症患者心电图的影响[J].临床精神医学杂志，2011，21（4）：267-269.

[10] Glassman AH，Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs：prolonged QTc interval，torsade de pointes，and sudden death [J]. Am J Psychiatry，2001，158（11）：1774-1782.

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[12] Reilly JG，Ayis SA，Ferrier IN，et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients [J]. Lancet，2000，（355）：1048-1052.

[13] Hatta K，Takahashi T，Nakamura H，et al. Hypokalemia and agitation in acute psychotic patients [J]. Psychiatry Research，1999，（86）：85-88.

[14] 芈志勇，赫利寒，史少丽，等.帕利哌酮缓释片与齐拉西酮胶囊治疗精神分裂症对照研究[J].中国医学创新，2014， 11（20）：38-40，41.

[15] 冯艾群.系统化护理干预对精神分裂症患者社会功能恢复的影响[J].中国医学创新，2012，9（5）：43-44.

（收稿日期：2014-07-15 本文编辑：张瑜杰）

既往大部分研究为抗精神病药短期治疗精神分裂症急性期对QTc间期的影响，这些急性期患者多数处于兴奋激越状态，发生电解质紊乱发生概率很高，这就造成在发生QTc间期延长甚至诱发Tdp风险更高[13-15]。本研究纳入患者为长期住院的慢性精神分裂症患者，并且尽可能保证患者膳食种类的均衡，在随访过程中电解质水平始终保持正常水平，这也在客观上减少了恶性QTc间期延长的风险。

本研究显示，随着治疗时间延长，不同非典型抗精神病药对QTc间期的影响均有不断增加的趋势，这应该提醒临床医生注意，在长期治疗过程中，应该随时监测心电图变化。在未来研究中，我们将继续进行随访研究，以进一步观察QTc间期的变化。

[参考文献]

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[15] 冯艾群.系统化护理干预对精神分裂症患者社会功能恢复的影响[J].中国医学创新，2012，9（5）：43-44.

（收稿日期：2014-07-15 本文编辑：张瑜杰）

既往大部分研究为抗精神病药短期治疗精神分裂症急性期对QTc间期的影响，这些急性期患者多数处于兴奋激越状态，发生电解质紊乱发生概率很高，这就造成在发生QTc间期延长甚至诱发Tdp风险更高[13-15]。本研究纳入患者为长期住院的慢性精神分裂症患者，并且尽可能保证患者膳食种类的均衡，在随访过程中电解质水平始终保持正常水平，这也在客观上减少了恶性QTc间期延长的风险。

本研究显示，随着治疗时间延长，不同非典型抗精神病药对QTc间期的影响均有不断增加的趋势，这应该提醒临床医生注意，在长期治疗过程中，应该随时监测心电图变化。在未来研究中，我们将继续进行随访研究，以进一步观察QTc间期的变化。

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[10] Glassman AH，Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs：prolonged QTc interval，torsade de pointes，and sudden death [J]. Am J Psychiatry，2001，158（11）：1774-1782.

[11] Leung JY，Barr AM，Procyshyn RM，et al. Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs： the role of the autonomic nervous system [J]. Pharmacol Ther，2012，135（2）：113-122.

[12] Reilly JG，Ayis SA，Ferrier IN，et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients [J]. Lancet，2000，（355）：1048-1052.

[13] Hatta K，Takahashi T，Nakamura H，et al. Hypokalemia and agitation in acute psychotic patients [J]. Psychiatry Research，1999，（86）：85-88.

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[15] 冯艾群.系统化护理干预对精神分裂症患者社会功能恢复的影响[J].中国医学创新，2012，9（5）：43-44.

（收稿日期：2014-07-15 本文编辑：张瑜杰）