神经病理性疼痛发生机制的研究进展

范顺意　李亦梅

[摘要] 为了获得高效治疗神经病理性疼痛的方法，本研究对近几年国内外神经病理性疼痛机制与治疗方面的研究进行分析。大量动物模型实验研究证实，脊髓背角星形胶质细胞激活、C-纤维的敏化调节、嘌呤受体信号的激活以及TNF-α细胞因子释放等途径或机制共同作用导致神经病理性疼痛的发生。针对这些机制的研究可指导临床从不同途径阻断疼痛的发生及发展过程，从而治疗该类疼痛，并可为通过减少外周刺激、提高疼痛阈值、阻断疼痛感觉传导等相应手段治疗神经病理性疼痛提供重要理论依据。

[关键词] 疼痛；C-纤维；星形胶质细胞；P2X4受体；肿瘤坏死因子-α

[中图分类号] R441.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0194-03

[Abstract] In order to obtain a highly effective method of treating neuropathic pain，the research of neuropathic pain mechanisms and treatment at home and abroad in recent years are analyzed，a large number of animal models of experimental study confirmed that the activation of cornu dorsale medullae spinalis astrocytes，sensitization regulation of C-fiber，the activation of purinergic receptor signal and release of TNF-α cytokine and other ways or mechanisms effecting jointly lead to the occurrence of neuropathic pain.Researches on these mechanisms can guide clinic to block the occurrence and development process of pain from different ways to treat this kind of pain，and it provide the important theoretical basis for treating neuropathic pain through the reduction of peripheral stimulation，increase of pain threshold，blocking of pain feeling conduction with the corresponding means and so on.

[Key words] Pain；C-fibre；Astrocyte；P2X4 receptor；Tumor necrosis factor-α

国际疼痛研究会（International Association for the Study of Pain，IASP）于2011年将神经病理性疼痛重新定义为“周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛”[1]。据《新英格兰医学》杂志统计，慢性疼痛已成为全世界范围内的主要健康问题[2]。疼痛尤其慢性、长期疼痛给患者身心带来极大的损害，并可以干扰内环境的稳态，引起机体代谢增强紊乱，诱发心律失常、心肺功能不全，应激性溃疡、血栓形成等并发症[3]，而神经病理性疼痛大多为慢性疼痛、触痛、自发痛、痛觉过敏、痛觉超敏等严重影响日常生活的临床表现，因此神经病理性疼痛应受到重视，我们可以通过研究引起疼痛发生、发展、维持的机制找到治疗或者缓解神经病理性疼痛的方法[4]。在此我们就近几年该类疼痛的发生机制进行综述。

1 神经病理性疼痛的研究进展

目前，针对神经病理性疼痛发生机制方面的相关研究有：脊髓背角星形胶质细胞激活（中枢敏化）、神经纤维释放相应递质传递疼痛、受体表达上调、肿瘤坏死因子的释放等。上述机制的研究在神经病理性疼痛痛发生方面已成为近期研究的热点。

1.1 脊髓背角星形胶质细胞激活

以往研究疼痛的产生主要以神经元为主，而忽略了中枢神经系统中分布最广、数量最多的胶质细胞。通过最近的研究表明胶质细胞，特别是星形胶质细胞可通过释放神经营养因子[如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）]、细胞因子（谷氨酸、P物质、IL-1、IL-6、神经生长因子等）和神经递质参与疼痛信号的转导与调控[5]。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）作为脊髓星形胶质细胞的特异性标志物常被用于检测星形胶质细胞的表达。当机体受到某种刺激时，中枢神经系统某些部位的星形胶质细胞出现GFAP的阳性表达，表明星形胶质细胞对该刺激产生反应，并出现活性增强表现。在神经病理性疼痛的发生过程中，星形胶质细胞被激活， GFAP大量增多，从而说明星形胶质细胞的激活与神经病理性疼痛反应的痛觉过敏和痛觉超敏有关[6]。无论是通过坐骨神经结扎导致的神经病理性疼痛模型，还是给大鼠股骨注射骨肉瘤复制骨癌痛模型实验中都可以观察到大量星形胶质细胞增生，说明痛觉过敏的产生与长期疼痛状态有密切关系[7]。星形胶质细胞可通过许多方式调节神经活动，其中重要方式是脊髓感觉编码，也就是清除由特定转运蛋白转运并由突出前位置释放的神经递质[8]。脊髓水平的痛觉调制的具体机制考虑与Toll样受体调控脊髓背角神经中的星形胶质细胞和小胶质细胞，起到上调和激活作用相关联[9]。endprint

BDNF是神经营养因子（neurotrophic factor，NTF）的衍生物，同样是星形胶质细胞分泌的产物，BDNF参与痛觉过敏发生过程的主要作用方式是参与中枢敏化和突触的可塑性过程。脊髓背角NMDA受体被激活后，BDNF在发动和维持神经病理性疼痛的过程中起作用，在大鼠脊神经结扎模型实验中可以证实BDNF参与的是神经损伤过后的早期疼痛过程[10]。

1.2 C-纤维参与神经病理性疼痛的机制

最初，C-纤维仅被单纯认为是传递动作电位信息的简单的神经纤维；后来相关研究表明，无髓C-纤维能够在传导动作电位的过程中对相应的传入信息进行加工和整合，也就是C-纤维的传导编码功能，可以使信息在动作电位传导过程中发生频率或模式的改变，表现为在相同强度外界刺激下，传入中枢的动作电位增多，递质释放增加，兴奋性升高，而这就是导致外周敏化和中枢敏化的可能机制之一[11]。当外周感受器感受到了损伤和刺激，信号传入C-纤维引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高称之为中枢敏化。C-纤维与神经元间的突触传递长时程增强效应 （long-term potentiation，LTP）是中枢敏化和神经病理性疼痛的基础[12]。持续的外周刺激使外周神经敏感性增强后可以产生痛觉过敏和触诱发痛[13]。糖尿病患者肢体出现自发性疼痛、感觉过敏、麻木、灼热、冰凉等症状主要归因于无髓C-纤维的功能变化[14]低强度电刺激腰5～6脊神经结扎大鼠的坐骨神经能使C-纤维诱发电位产生LTP，而同样刺激强度不能引起正常大鼠产生LTP，这就说明痛觉敏感与C-纤维的敏化调节相关联。

1.3 嘌呤受体上调与痛觉调制

当前已发现一些关于神经病理性疼痛机制研究的分子和细胞水平模型，包括嘌呤受体上调引起疼痛过程的机制。在伤害发生时，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）扮演一个细胞外信使去传递感觉信号，周围神经组织所受刺激和脊髓的伤害性刺激即可产生痛觉信号。一些研究认为嘌呤受体是重要的产生和维持神经病理性疼痛的物质。嘌呤受体主要作用于外周和中枢途径引起或介入疼痛的发生，可分为P1和P2受体两大类，其中P2受体又分为P2X和P2Y受体两类。P2X受体是允许Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道耦联受体。多种伤害性刺激都能使细胞内的ATP释放增加。在脊髓后角的中枢端ATP通过P2X受体促使损伤感受性感觉神经中枢端的谷氨酸游离，产生游离谷氨酸活动电位，调节脊髓后角疼痛信息而引起疼痛。

在P2X受体的各类亚型中，P2X4受体（P2X4R）参与神经病理性疼痛的产生和维持，P2X4R是一种与ATP分子特异性结合的配体-门控型离子通道受体，主要在小胶质细胞中表达。神经系统70%以上为小胶质细胞，小胶质细胞可因神经系统损伤或神经系统疾病等因素激活，激活后小胶质细胞在形态学、基因表达、功能等方面发生变化，从而调节细胞表面受体表达水平。P2X4R参与神经病理性疼痛的产生与维持，可能的机制为：外周神经受到伤害性刺激后，脊髓背角神经元在分子水平上发生重要改变。首先引起脊髓背角小胶质细胞的激活，P2X4R表达就会上调，同时损伤引起初级感觉神经元释放的ATP与小胶质细胞表面P2X4R结合，激活P2X4R，产生内向电流，引起Na+、Ca2+的增加，激活p38分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）[15]，同时小胶质细胞释放具有扩散性的生物活性因子，如细胞活素及化学增活素等，这些生物活性因子能干扰临近脊髓背角神经元突触，增加脊髓背角神经元的兴奋性从而增强神经疼痛的传导信号[16-17]。

1.4 TNF-α细胞因子的释放

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应而产生的细胞因子，属于小分子蛋白，其根据结构和来源不同可以分为TNF-α和TNF-β，前者主要由单核-巨噬细胞分泌产生，它不单单具有造成肿瘤细胞死亡的作用，在疼痛的发病机制中也具有重要作用，包括神经性疼痛、炎性疼痛和癌性疼痛等[18]。当外周神经损伤发生后，瞬间上调的TNF-α可以激活促炎介质产生瀑布式的反应[19]。在神经性疼痛的条件下，也可以损伤轴突，调节伤害性感受器的活动和灵敏度[20]，同时TNF-α在中枢敏化过程中同样具有核心作用，TNF-α可以通过增加谷氨酸在突触前膜的释放和增加N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA-R）活性促进中枢敏化，也可以通过增加突触传递和过度兴奋脊髓背角神经元实现，其证据如下：①在一些慢性疼痛的条件下，TNF-α在神经胶质细胞中被激活；②鞘内注射TNF-α可以导致痛觉过敏和机械性触诱发痛[21]；③鞘内注射TNF-α抑制剂，如依那西普可以缓解慢性疼痛[22]；④TNF-α在某些受体的激活和表达可以增强海马突触神经元的传递。TNF-α施加其影响是通过其2个结构与功能有关的不同受体，TNF受体-1（TNF receptor-1，TNFR1）、TNF受体-2（TNF receptor-2，TNFR2），目前对TNFR2的功能知之甚少，TNFR1、TNFR2在神经系统中扮演着不同的角色，在海马神经元上的TNFR1、TNFR2可以产生细胞毒素和起到神经保护作用，虽然两种受体在突出传递和炎性疼痛的作用原理不是很清楚，但可以肯定的是其在神经病理性疼痛以及癌性疼痛的发生和维持作用中起重要作用，且两种受体的作用方式是不同的[23-24]。其不同分工表现在：TNFR1在介导炎性疼痛的全部阶段起作用，而TNFR2的作用主要体现在调节炎性疼痛的早期阶段。

2 小结

以上神经病理性疼痛的发生机制并不是孤立、无联系的，它们之间有着密切的相关性。外界伤害信息通过伤害性感受器感受后，通过传入神经传递到神经中枢，而当这种即时的伤害刺激没有立即解除时，其疼痛性质可转变为慢性疼痛，当刺激持续存在时，可能会转变为神经病理性疼痛，表现为触摸痛、痛觉超敏、痛觉过敏等，此时就由C-纤维传递、加工、整合相应信息，引起外周敏化和中枢敏化，在中枢神经系统，活化的小胶质细胞通过P2X4受体和p38 MAPK介导痛敏产生，并引起星形胶质细胞细胞活化，使其释放NTF、细胞因子和神经递质，参与神经病理性疼痛的产生和维持。endprint

慢性疼痛是最常见的神经病理性疼痛的表现，极大地影响患者的生活质量，因此，对神经病理性疼痛的发生、发展与维持机制进行研究，可有针对性地缓解疼痛，更有效地控制疼痛，故有大量神经病理性疼痛动物实验模型的建立，其主要目的为寻找疼痛发生机制。星形胶质细胞抑制剂氟代枸橼酸可降低星形胶质细胞在发生神经病理性疼痛后的表达水平从而达到镇痛目的；氯胺酮可通过抑制星形胶质细胞的活化从而达到镇痛目的。低浓度河豚毒素（TTX）可抑制糖尿病动物C-纤维的机械痛敏[25]。鞘内注射TNF-α抑制剂可以缓解相应类型的疼痛。从基因表达方面入手，通过敲除P2X4受体、TNFR1、TNFR2基因，使其不能转录、翻译、在体内合成相应蛋白质，阻断疼痛信号传导，或是干扰其在者体内的过度表达，以起到缓解疼痛目的的作用。目前已明确的研究成果中通过基因、细胞信息传导、受体介导导致神经病理性疼痛的研究略显不够。需要积极地探索并研究相关机制，以寻找临床更有效的治疗方法。

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（收稿日期：2014-09-15 本文编辑：许俊琴）endprint