多索茶碱对支气管哮喘患者血清细胞因子和肺功能的影响

宋春丽+郭亚平+熊素琼

[摘要] 目的 观察多索茶碱对支气管哮喘患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）水平和肺功能的影响。 方法 将72例急性发作期支气管哮喘患者随机均分为两组，治疗组采用多索茶碱治疗，对照组采用氨茶碱治疗，治疗前后观察血清细胞因子（TNF-α、IL-10）、肺功能的变化。 结果 与治疗前比较，两组治疗后的TNF-α水平明显下降，治疗组下降更明显（P<0.01）；两组治疗后的血清IL-10水平均明显上升，治疗组上升更明显（P<0.01）；两组治疗后的肺功能指标明显改善，且治疗组改善更明显（P<0.01）。 结论 多索茶碱可降低TNF-α水平、上调IL-10水平，从而抑制气道炎症、缓解气道痉挛、降低气道高反应性，改善肺功能。

[关键词] 哮喘；多索茶碱；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-10；肺功能

[中图分类号] R562.2+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0028-03

[Abstract] Objective To observe the influence of doxofylline on serum TNF-α， serum TNF-α，IL-10 level and lung function in patients with bronchial asthma. Methods 72 patients with acute episode bronchus asthma were randomly divided into the two groups，the treatment group was given doxofylline and the control group was given aminophylline.The change of serum cytokines（TNF-α and IL-10）and lung function were observed before and after the treatment. Results Compared with before treatment，serum TNF-α level decreased obviously in the two groups，the treatment group dropped more obviously （P<0.01），IL-10 level are increased obviously，the treatment group rised more obviously（P<0.01），lung function indicators of two groups after treatment significantly improved，and the treatment group improve significantly （P<0.01）. Conclusion Doxofylline can reduce the TNF-α level，raise IL-10 level to inhibit airway inflammation，relieve airway spasms，lower airway responsieness，improve lung function.

[Key words] Asthma；Doxofylline；Tumor necrosis factor-α；Interleukin-10；Lung function

支气管哮喘是一种以气道慢性炎症和高反应性为特征的慢性呼吸道疾病，许多炎症细胞及其细胞因子参与了它的发病过程，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）是参与调节气道炎症的两种重要细胞因子[1-2]。多索茶碱（doxofylline）是新一代甲基黄嘌呤的衍生物[3]。本研究通过观察多索茶碱对支气管哮喘患者血清TNF -α、IL-10 和肺功能的影响，探讨其防治哮喘的临床疗效及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2014 年2月在本院呼吸内科门诊或住院的哮喘急性发作期患者72 例，均符合2007年中华医学会呼吸病分会哮喘学组制订的《哮喘诊治指南》中的诊断标准[4]。将患者随机分为两组。对照组36例，其中男20例，女16例；年龄19～59岁，平均38.5岁。治疗组36例，其中男19例，女17例；年龄18～58岁，平均37.5岁。所有患者在入选前1个月内均无免疫抑制剂应用史及感染性疾病史，且1周内均未使用嘌呤类、胆碱能、类固醇类药物，无心、肝、肾等器质性疾病。两组患者的年龄、性别、哮喘程度、病程及治疗前肺功能比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均给予吸入激素、吸氧等常规治疗，治疗组予多索茶碱（开封康诺药业有限公司）300 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，1次/d。对照组用氨茶碱250 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，1次/d。疗程均为7～l0 d。试验期间不使用影响茶碱吸收、代谢、排泄的药物。治疗前后观察血清细胞因子（TNF-α、IL-10）、肺功能及血气分析的变化。治疗的同时详细记录心悸、心律失常、恶心呕吐、胃部不适、失眠、兴奋、头痛等不良反应发生情况。两组患者在治疗期间哮喘反复发作者均允许接受吸入短效β2受体激动剂治疗。

1.3 检测指标与方法

①临床症状、体征的改变；②血清细胞因子：在治疗前后分别抽取患者的静脉血4 ml，离心后留取血清，-80℃冻存。采用酶联免疫吸附法（ELISA） 检测，试剂盒为深圳晶美生物工程有限公司的产品，严格按试剂盒内的说明书进行操作；③肺功能检测：采用日本福田肺功能仪ST-150检测，测定治疗前后第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量 （FVC）和最大呼气峰流速（PEF）。

1.4 疗效评定标准

根据支气管哮喘急性发作临床控制疗效标准[5]制订，以临床控制、显效、好转之和为总有效，计算总有效率。

1.5 统计学处理

数据应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 讨论

哮喘是由多种炎症细胞及炎症介质参与的慢性气道炎症，目前已经证实，IL-10、TNF-α 在支气管哮喘的病程发展、转归中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫细胞产生，能抑制辅助性T细胞（Th1 细胞）产生和释放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很强的抗炎及免疫抑制活性，可减少主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）的表达。Borish等[9]研究发现哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中IL-10 的浓度低于正常人，并且外周血单核细胞中IL-10的表达也低于正常人。Movahedi等[10]观察发现在哮喘患者中，当哮喘发作时其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究发现，高水平IL-10 对哮喘有抑制作用。TNF-α主要由单核巨噬细胞和中性粒细胞产生，是介导炎性反应的重要物质[12]。TNF-α可使嗜酸粒细胞释放炎性介质，还可诱发血小板活化因子及白细胞介素的释放，促进炎症细胞黏附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，加剧炎症反应，诱发或加重哮喘[13]。多索茶碱是一种新型平喘镇咳药，可直接抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，从而达到控制哮喘的作用，它还能抑制各种炎症介质、细胞因子的释放，从而控制气道炎症及降低气道高反应性[14]。与传统药物氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍，起效快，对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力仅是茶碱的十分之一[15]，临床应用副作用更少，并具有氨茶碱所没有的镇咳作用。本研究结果显示，多索茶碱可降低TNF-α水平、上调IL-10 水平，从而抑制气道炎症、缓解气道痉挛、降低气道高反应性，改善肺功能。其治疗哮喘的疗效明显优于氨茶碱，不良反应发生率更低，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 孟玲.支气管哮喘患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8 水平变化研究[J].中国医药导报，2012，9（11）：61-62.

[2] 刘领，赵淑敏，卢青，等.支气管哮喘患者血浆白细胞介素-5、白细胞介素-10水平的变化[J].临床内科杂志，2007，24（11）：752-753.

[3] Sankar J，Lodha R，Kabra SK.Doxofrlline：the next generation methylxanthine[J].Indian J Pediatr，2008，75（3）：251-254.

[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.哮喘诊治指南（2007 年修订版） [J].中华结核和呼吸杂志，2007，30 （1）：8.

[5] 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准[J].中华结核与呼吸杂志，1997，20（5）：261.

[6] 王美芳，杨文涛，杨桂连，等.白细胞介素10 的免疫调节作用及临床应用[J].中国免疫学杂志，2012，28 （11）：1046-1049.

[7] 黄海萍，吴俊，殷烨军.支气管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE检测的临床分析[J].放射免疫学杂志，2010，23（1）：64-66.

[8] 曹岩，黄颖，钟莉莉.老年支气管哮喘患者血清中白细胞介素及肿瘤坏死因子的检测及意义[J].中国实验诊断学，2009，13（2）：197-199.

[9] Borish L，Aarons A，Rumbyrt J，et al.Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol， 1996，97（6）：1288-1296.

[10] Movahedi M，Mahdaviani SA，Rezaei N，et al.IL-10，TGF-beta，IL-2，IL-12，and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma[J].J Asthma，2008，45（9）：790-794.

[11] Lynch EL，Little FF，Wilson KC，et al.Immunomodulatory cytokines in asthmatic inflammation[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（6）：489-502.

[12] 邱晨，张宏美，史菲，等.哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的变化[J].中国综合临床，2004，20（9）：789-790.

[13] 王晓明，张林云，周健.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸人对急性哮喘发作患儿诱导痰液炎性细胞和细胞因子的影响[J].国际呼吸杂志，2007，27 （11）：805-807.

[14] Sreenivas N，Narasu ML，Slumkar BP，et al.Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of doxofylline in human serum： application to a clinical pharmacokinetic study[J].Biomed Chromatogr，2008，22（6）：654-661.

[15] Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al.Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development：in vitro and in vivo studies[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F548-F554.

（收稿日期：2014-09-20 本文编辑：许俊琴）

1.4 疗效评定标准

根据支气管哮喘急性发作临床控制疗效标准[5]制订，以临床控制、显效、好转之和为总有效，计算总有效率。

1.5 统计学处理

数据应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 讨论

哮喘是由多种炎症细胞及炎症介质参与的慢性气道炎症，目前已经证实，IL-10、TNF-α 在支气管哮喘的病程发展、转归中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫细胞产生，能抑制辅助性T细胞（Th1 细胞）产生和释放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很强的抗炎及免疫抑制活性，可减少主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）的表达。Borish等[9]研究发现哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中IL-10 的浓度低于正常人，并且外周血单核细胞中IL-10的表达也低于正常人。Movahedi等[10]观察发现在哮喘患者中，当哮喘发作时其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究发现，高水平IL-10 对哮喘有抑制作用。TNF-α主要由单核巨噬细胞和中性粒细胞产生，是介导炎性反应的重要物质[12]。TNF-α可使嗜酸粒细胞释放炎性介质，还可诱发血小板活化因子及白细胞介素的释放，促进炎症细胞黏附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，加剧炎症反应，诱发或加重哮喘[13]。多索茶碱是一种新型平喘镇咳药，可直接抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，从而达到控制哮喘的作用，它还能抑制各种炎症介质、细胞因子的释放，从而控制气道炎症及降低气道高反应性[14]。与传统药物氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍，起效快，对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力仅是茶碱的十分之一[15]，临床应用副作用更少，并具有氨茶碱所没有的镇咳作用。本研究结果显示，多索茶碱可降低TNF-α水平、上调IL-10 水平，从而抑制气道炎症、缓解气道痉挛、降低气道高反应性，改善肺功能。其治疗哮喘的疗效明显优于氨茶碱，不良反应发生率更低，值得临床推广应用。

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[6] 王美芳，杨文涛，杨桂连，等.白细胞介素10 的免疫调节作用及临床应用[J].中国免疫学杂志，2012，28 （11）：1046-1049.

[7] 黄海萍，吴俊，殷烨军.支气管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE检测的临床分析[J].放射免疫学杂志，2010，23（1）：64-66.

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[11] Lynch EL，Little FF，Wilson KC，et al.Immunomodulatory cytokines in asthmatic inflammation[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（6）：489-502.

[12] 邱晨，张宏美，史菲，等.哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的变化[J].中国综合临床，2004，20（9）：789-790.

[13] 王晓明，张林云，周健.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸人对急性哮喘发作患儿诱导痰液炎性细胞和细胞因子的影响[J].国际呼吸杂志，2007，27 （11）：805-807.

[14] Sreenivas N，Narasu ML，Slumkar BP，et al.Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of doxofylline in human serum： application to a clinical pharmacokinetic study[J].Biomed Chromatogr，2008，22（6）：654-661.

[15] Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al.Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development：in vitro and in vivo studies[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F548-F554.

（收稿日期：2014-09-20 本文编辑：许俊琴）

1.4 疗效评定标准

根据支气管哮喘急性发作临床控制疗效标准[5]制订，以临床控制、显效、好转之和为总有效，计算总有效率。

1.5 统计学处理

数据应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 讨论

哮喘是由多种炎症细胞及炎症介质参与的慢性气道炎症，目前已经证实，IL-10、TNF-α 在支气管哮喘的病程发展、转归中具有重要的地位[6-8]。IL-10 由活化的免疫细胞产生，能抑制辅助性T细胞（Th1 细胞）产生和释放IL-2、IFN-γ 等促炎因子，具有很强的抗炎及免疫抑制活性，可减少主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）的表达。Borish等[9]研究发现哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中IL-10 的浓度低于正常人，并且外周血单核细胞中IL-10的表达也低于正常人。Movahedi等[10]观察发现在哮喘患者中，当哮喘发作时其血清中IL-10的量比正常人低。Lynch等[11]研究发现，高水平IL-10 对哮喘有抑制作用。TNF-α主要由单核巨噬细胞和中性粒细胞产生，是介导炎性反应的重要物质[12]。TNF-α可使嗜酸粒细胞释放炎性介质，还可诱发血小板活化因子及白细胞介素的释放，促进炎症细胞黏附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，加剧炎症反应，诱发或加重哮喘[13]。多索茶碱是一种新型平喘镇咳药，可直接抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，从而达到控制哮喘的作用，它还能抑制各种炎症介质、细胞因子的释放，从而控制气道炎症及降低气道高反应性[14]。与传统药物氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍，起效快，对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力仅是茶碱的十分之一[15]，临床应用副作用更少，并具有氨茶碱所没有的镇咳作用。本研究结果显示，多索茶碱可降低TNF-α水平、上调IL-10 水平，从而抑制气道炎症、缓解气道痉挛、降低气道高反应性，改善肺功能。其治疗哮喘的疗效明显优于氨茶碱，不良反应发生率更低，值得临床推广应用。

[参考文献]

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[3] Sankar J，Lodha R，Kabra SK.Doxofrlline：the next generation methylxanthine[J].Indian J Pediatr，2008，75（3）：251-254.

[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.哮喘诊治指南（2007 年修订版） [J].中华结核和呼吸杂志，2007，30 （1）：8.

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[6] 王美芳，杨文涛，杨桂连，等.白细胞介素10 的免疫调节作用及临床应用[J].中国免疫学杂志，2012，28 （11）：1046-1049.

[7] 黄海萍，吴俊，殷烨军.支气管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE检测的临床分析[J].放射免疫学杂志，2010，23（1）：64-66.

[8] 曹岩，黄颖，钟莉莉.老年支气管哮喘患者血清中白细胞介素及肿瘤坏死因子的检测及意义[J].中国实验诊断学，2009，13（2）：197-199.

[9] Borish L，Aarons A，Rumbyrt J，et al.Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol， 1996，97（6）：1288-1296.

[10] Movahedi M，Mahdaviani SA，Rezaei N，et al.IL-10，TGF-beta，IL-2，IL-12，and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma[J].J Asthma，2008，45（9）：790-794.

[11] Lynch EL，Little FF，Wilson KC，et al.Immunomodulatory cytokines in asthmatic inflammation[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（6）：489-502.

[12] 邱晨，张宏美，史菲，等.哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的变化[J].中国综合临床，2004，20（9）：789-790.

[13] 王晓明，张林云，周健.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸人对急性哮喘发作患儿诱导痰液炎性细胞和细胞因子的影响[J].国际呼吸杂志，2007，27 （11）：805-807.

[14] Sreenivas N，Narasu ML，Slumkar BP，et al.Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of doxofylline in human serum： application to a clinical pharmacokinetic study[J].Biomed Chromatogr，2008，22（6）：654-661.

[15] Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al.Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development：in vitro and in vivo studies[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，293（2）：F548-F554.

（收稿日期：2014-09-20 本文编辑：许俊琴）