吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗晚期非小细胞肺癌临床探讨

黄俊婷

南阳医学高等专科学校第一附属医院肿瘤内科1病区，河南南阳 473000

铂类联合第三代化疗药物是晚期非小细胞肺癌化疗的一线标准方案，吉西他滨为目前比较突出的对肺癌有效的抗肿瘤，其抗瘤谱广，对大多数实体瘤均有一定疗效[1]，其单药应用有效率在20%左右[2]，常与顺铂联合应用于非小细胞肺癌化疗，奥沙利铂为第三代铂类抗肿瘤药物，主要作用于DNA，与RNA 亦有一定作用，与顺铂无交叉耐药，具有较顺铂更广谱的抗癌活性，且骨髓抑制轻微，常与它抗肿瘤药物联用。为探讨吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效及不良反应，2011年8月—2012年8月期间，该科应用吉西他滨＋奥沙利铂方案治疗56例初治晚期非小细胞肺癌，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

56例病例均经气管镜或经皮肺穿刺活检确诊，其中男性36例，女性30例，年龄62～78岁，中位年龄70岁；鳞癌24例，腺癌26例，腺鳞癌5例，大细胞癌1例;Ⅲa期18例，Ⅲb期22例，Ⅳ期16例；颈部淋巴结转移4例，肺内转移8例，肾上腺转移3例，心包转移3例，胸膜转移6例，皮肤转移3例，骨转移6例，肝转移4例；56例均为初治，均无严重脏器功能障碍，无化疗禁忌，KPS评分＞60分，预估生存期＞4个月，化疗前血常规、肝肾功、心电图均正常。

1.2 治疗方法

吉西他滨1 000 mg/m2，入生理盐水100 mL，静脉滴注30～60 min，d1，8；奥沙利铂135 mg/m2入葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注3 hd1，21 d 为1个周期，共进行2个周期化疗，化疗前签署化疗同意书，应用奥沙利铂治疗前后3 d 内严格避免冷刺激，常规应用苯海拉明、托烷司琼等止吐、保肝、调节免疫药物，若出现白细胞下降或Ⅱ度以下血小板下降，常规给予粒细胞集落刺激因子针、白介素-11 针应用，若出现Ⅲ度以上血小板下降，则第8日吉西他滨减量。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 根据患者可测量的胸部CT或MRI、腹部彩超、颈部淋巴结彩超等影像资料评价疗效，评价标准按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以（CR＋PR）/全部病例数×100%计算有效率，以（CR＋PR＋SD）/全部病例数×100%计算临床受益率。

1.3.2 生活质量 按KPS评分系统变化情况评价生活质量改变，2 周期化疗结束后KPS评分治疗后评较化疗前增加≥10分为提高；2 周期化疗结束后KPS评分较化疗前无改变或增加、减少均小于10分为稳定；化疗结束后评分下降≥10分为降低，以（提高＋稳定）/全部病例数×100%计算改善率。

1.3.3 不良反应 除神经毒性以外的不良反应按NCI 抗肿瘤药物不良反应标准进行不良反应评价，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5级，神经毒性评价按照奥沙利铂专用的Levis 标准分级，0级；正常；Ⅰ级：感觉障碍和或（麻木）＜1周；Ⅱ级：感觉障碍和（或）麻木1～3周；Ⅲ级：感觉障碍和（或）麻木＞3 周;Ⅳ级：感觉障碍和（或）麻木＞3周，并伴有功能障碍。

2 结果

2.1 近期疗效

56例患者累计完成112个周期化疗，其中CR2例(3.57%)，PR20例(35.7%)，SD16例(28.6%)，PD18例(32.1%)，总有效率为39.3%，临床收益率为66.7%。

2.2 不良反应

全组56例患者均顺利完成2 周期化疗，无化疗相关重要脏器损伤及意外事件，主要化疗不良反应为血小板下降、白细胞下降及周围神经毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度的白细胞和血小板下降发生率为分别为12.5%（7/56）、16.1%（9/56），余多为Ⅰ～Ⅱ度，贫血发生率为35.7%（20/56），为Ⅰ～Ⅱ度，无Ⅲ～Ⅳ度贫血发生。消化道反应多为轻度恶心、食欲下降，Ⅰ～Ⅱ度腹泻发生率为16.1%（9/56），有2例(3.57%)出现Ⅲ度腹泻，Ⅰ～Ⅱ度神经毒性发生率为35.7%(20/56)，大多表现为四肢末梢的麻木感，Ⅲ度神经毒性发生率为1.79%(1/56)，有1例出现一过性唇周麻木现象，肝功能损伤率为10.7%（6/56），肾功能损伤率为7.14%(4/56)，均无Ⅱ度以上损伤，具体不良反应发生情况见下表，各毒副作用经过对症处理后均能改善。见表1。

表1 吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗不良反应[n（%）]

2.3 生活质量改善情况

56例患者化疗后生活质量提高者有22例，稳定者20例，下降者14例，改善率为75%。

3 讨论

肺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤，70%～80%的非小细胞肺癌发现时已属晚期，丧失手术治疗的机会，需要进行以全身化疗为主的综合治疗。吉西他滨是一种新型人工合成的嘧啶核苷类似物，在细胞内由核苷激酶代谢为有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其细胞毒活性源于这两种核苷抑制DNA 合成的联合作用[3]，其作用于DNA 合成期和晚G1期，并阻止细胞由G1期进入S期，能完全抑制DNA 链继续延长，并通过独特的掩蔽链干扰DNA 的自我修复机制，也可阻止RNA 合成，导致细胞凋亡，同时因其固有的抑制DNA 复制和修复的特点，更适于与破坏DNA 的药物联合。奥沙利铂为具有细胞毒作用的抗癌药物，研究认为该药产生水化衍生物作用于DNA，使其形成链内和链间交联，从而使其合成受到抑制[4]。奥沙利铂在体内有着独特的DNA 结合动力学，其在体内与DNA 结合的速率较顺铂快10倍以上，而且结合牢固，消化道反应轻，血液毒性轻，无肾毒性，常见可逆性外周感觉异常[5]，研究证明，奥沙利铂与顺铂或卡铂无交叉耐药，对既往使用过顺铂或卡铂的肺癌复治患者应用奥沙利铂仍有一定效果。吉西他滨与顺铂或卡铂联用是治疗晚期非小细胞肺癌的一线方案，但是由于顺铂的强烈消化道毒性、耳、肾毒性及卡铂的严重骨髓抑制毒性，影响了化疗药物如期、足量进行，限制了临床应用，吉西他滨的毒副作用主要表现在剂量限制性骨髓抑制，主要是白细胞和血小板下降，奥沙利铂主要不良反应为神经系统毒性，主要是周围神经感觉异常，具有剂量限制性，一般为可逆性，停药后症状逐渐缓解，无严重骨髓抑制和胃肠道反应，无肝肾耳毒性。而且研究已证实，奥沙利铂和吉西他滨在非小细胞肺癌治疗中均是有效的药物，两者之间在疗效方面有协同作用，两者联合应用可互相在减少化疗毒性。

在该研究中，吉西他滨联合奥沙利铂化疗总有效率达39.3%（22/56），临床收益率为66.7%（38/56），郝仲芳等[6]报道治疗总有效率为50%，与该研究结果相似，而既往文献报道吉西他滨联合顺铂一线治疗进展期和晚期非小细胞肺癌的有效率为30%～40%[7]，可见两种方案疗效相当，但吉西他滨＋奥沙利铂方案化疗不良反应轻微，重度骨髓抑制发生率在15%左右，神经毒性多为Ⅰ～Ⅱ度，消化道反应轻，肾毒性小，化疗后生活质量改善明显，临床耐受性好，值得临床进一步观察总结、推广。

[1]孙燕.临床肿瘤内科手册[M]. 5版. 北京:人民卫生出版社，2007:830－836.

[2]郑广.GP 方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，1（15）:2377-2378.

[3]马蕾，金钟，刘江.奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期胆道系统肿瘤的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2012，17(9):853-855.

[4]邓颖.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].吉林医学，2011，32(18):3707.

[5]陆筱灵，左云，卢玮冬，等.紫杉醇脂质体联合奥沙利铂，氟尿嘧啶治疗晚期胃癌[J].肿瘤学杂志，2012，18(7):524-526.

[6]郝仲芳，刘金婷，李克爱.吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期非小细胞肺癌58例临床观察[J].实用癌症杂志，2013,19(1)：72-73.

[7]肖正红，张敏，王春燕，等，吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期非小细胞肺癌临床观察[J].实用癌症杂志,2011，26（6）：655-656.