麻风结节性红斑的治疗

王景权 归婵娟 谭又吉 潘美儿

·综述·

麻风结节性红斑的治疗

王景权 归婵娟 谭又吉 潘美儿

麻风结节性红斑(ENL),又称2型麻风反应,是一种免疫介导的急性或亚急性并发症,多发生在瘤型(LL)或界线类偏瘤型(BL)麻风,ENL发生率各地报告差异很大,在LL中发生率为11.1% ～26%,平均15.4%,在BL中为2.7% ～5.1%,平均4.1%[1]。表现为炎症性皮肤结节和多个器官系统受累,病程常比较迁延,也容易复发,可以导致各种残疾的发生,给患者的生活质量带来较大的影响。ENL基本发病机制是免疫复合物的产生和沉积以及补体激活,但是也有T细胞和巨噬细胞功能异常导致肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高的证据[2]。组织学可发现真皮深层或皮下组织大量中性粒细胞浸润,麻风巨噬细胞肉芽肿内包含大量颗粒状麻风杆菌,伴有不同程度血管炎和(或)小叶性脂膜炎。由于ENL的病理机制至今尚未完全清楚,给其临床治疗带来了极大的挑战,目前世界卫生组织(WHO)以及国际抗麻风协会联合会(ILEP)等机构推荐的ENL治疗技术指南更多是基于临床的实践经验,较少得到随机临床试验等强有力证据的支持,在处理ENL的最佳治疗方案等方面没有给出明确意见,对于慢性以及复发性ENL处理方法也没有涉及[3],这些都给现场ENL的处理带来了困难,导致ENL处理质量下降,药物严重不良反应时有发生。本文综述近年国内外ENL治疗的相关进展。

一、ENL处理原则

治疗ENL的主要目的是控制炎症,减轻疼痛,预防进一步发作。早期发现、处理ENL对于疾病预后很重要。为了保证治疗取得成功,患者无论在身体和精神上均应做到完全休息。ENL处理时应做到个体化,根据ENL的类型与严重程度选择合适的药物及剂量和疗程。如果伴随神经和眼部急性炎症,要给予相应处理,防止发生残疾和失明。重度ENL患者需住院治疗。近来研究发现,一些ENL反应与伴发疟疾或结核等其他感染有密切关系[4],积极治疗伴随的结核杆菌、寄生虫感染等诱因有助于反应消退。尽管ENL不会影响患者的细胞免疫,考虑到反应时病变处有麻风杆菌存在且免疫抑制剂使用有可能影响麻风杆菌的清除,一般认为在处理ENL时应该同时给予抗麻风治疗[5]。我国推荐对于完成抗麻风治疗的患者发生ENL时,如果长期使用糖皮质激素(简称激素)进行抗ENL治疗,应该同时给予抗麻风治疗。

二、抗ENL主要治疗药物

1.沙利度胺:治疗ENL效果肯定,巴西、印度、中国等不少国家将其作为控制ENL首选的一线药物[6]。但其具体作用机制还不十分清楚。Villahermosa等[7]曾经比较了使用沙利度胺每日100 mg和每日300 mg治疗ENL患者的效果,结果发现,在第1周时两组治疗效果相近,但在第7周时低剂量组患者容易复发。在停药后多数患者ENL反应复发,说明减量方案还需要进一步研究。Kaur等[8]研究发现,沙利度胺治疗中重度ENL反应与激素相比,在起效时间、缓解时间及复发次数上均有统计学差异,建议首选沙利度胺治疗ENL。该药有嗜睡、致畸和神经毒性等不良反应,需要高度警惕,使用前需要开展相应健康教育并排除怀孕可能性。

2.氯法齐明:具有轻度抗炎作用,对于ENL具有缓解作用。既往研究显示,氯法齐明即使低剂量也可以减少ENL发生的频率和严重程度[9]。Van Veen等[10]评估认为,氯法齐明治疗ENL在某些方面优于泼尼松龙和沙利度胺。但是该药控制ENL反应起效较慢,需要4～6周才显示效果,而且一般认为不能控制严重的ENL。在治疗时需大剂量,每天服药300 mg,但这也相应增加了发生色素沉着和氯法齐明结晶沉积性肠病的危险。一般氯法齐明治疗ENL持续时间不得超过1年,否则可能发生严重色素沉着、鱼鳞病样改变和结晶沉积性肠病等不良反应。

3.激素:主要用于治疗中重度ENL,为重度ENL的首选药物。其治疗效果肯定。一般起始剂量为40～60 mg/d,但是也有专家使用更高的剂量,根据治疗的反应再予以缓慢减量维持。为避免发生激素不良反应,疗程应尽量短,不过由于ENL的病程特点和复发特性,不少患者需要多次或长期用药[11]。激素治疗ENL时可能产生快速耐受性。有专家认为对于补体介导型ENL应该给予数天较大剂量激素,然后逐渐减量[12]。对于采用激素与沙利度胺联合治疗预防ENL复发的问题,有学者认为二者具有拮抗作用,建议以单独使用沙利度胺为宜[12]。

4.雷公藤:具有抗炎、免疫抑制、免疫调节等作用。有对照临床实验显示,雷公藤对于ENL反应治愈率达90.49%,有效率为98.98%,而沙利度胺分别为85.8%和96.4%,疗效相近。雷公藤不良反应发生率为30.24%,主要为胃肠道反应、头晕和乏力等。沈建平等[13]使用雷公藤多苷60～80 mg/d治疗4周,然后停药或减量出院继续治疗2～4周,结果在治疗2周时即见到临床改善,与治疗前比较差异有统计学意义,药物不良反应轻微,在药物减量或停药后都有患者出现ENL复发,但是症状较轻,与疗前相比,差异仍有统计学意义。对于中重度ENL或者沙利度胺治疗无效的病例可以考虑使用雷公藤治疗,不过合适的治疗方案还需要探索以减少ENL复发。但雷公藤的有效治疗量与毒性剂量相近,安全范围较小,应用时要严格控制剂量以及适应证,用药前应常规检查血常规、肝肾功能、心电图,用药后每2周复查血常规,每1～2个月复查肝肾功能。

5.己酮可可碱:为外周血管扩张剂,可用于治疗脑供血不足和周围血管病,能抑制TNF-α的合成而无致畸作用。来自巴西的一个随机对照试验显示,每天1.2 g己酮可可碱治疗ENL有效,但较沙利度胺300 mg/d方案效果差[14],其他一些小样本试验显示,在剂量为1 200～2 400 mg/d的剂量下己酮可可碱对于控制ENL具有一定的作用[15]。己酮可可碱消除小腿水肿效果比沙利度胺显著,但是该药不能减少ENL复发。Chatterjee等[16]认为,对于合并HIV感染的ENL患者,该药应优先使用,有着特别重要的意义。

6.非甾体抗炎药(NSAIDS):阿司匹林、吲哚美辛等可以用于治疗轻度ENL,尽管轻度反应有可能自行消退,但使用此类药物可以减轻反应,缓解患者痛苦。其效果一般不如激素和沙利度胺。有研究比较阿司匹林与秋水仙碱对轻度2型麻风反应的疗效,结果显示二者同样有效[17]。阿司匹林剂量400 mg每6 h 1次,通常足够控制轻度2型麻风反应。吲哚美辛与阿司匹林和氯喹在控制ENL反应方面效果没有显著性差异[18]。

7.氯喹:该药可以稳定溶酶体膜,抑制补体激活的抗原抗体复合物。一个小型双盲对照试验显示,氯喹比吲哚美辛和阿司匹林更快地改进神经炎症状[19],剂量为每次150 mg每日3次,主要治疗轻度ENL。但是至今还是缺乏大样本随机对照试验证据证实其有效性。

8.米诺环素:是四环素类药物中唯一具有抗麻风杆菌活性的药物。有学者报告使用泼尼松和米诺环素3个月联合治疗1例ENL有效。泼尼松起始剂量为1 mg·kg-1·d-1,然后每2周减量10 mg;第1个月每天给予100 mg米诺环素,然后再逐渐减量治疗2个月[20]。但也有研究提示抗ENL作用有限[21]。

9.扎鲁司特(zafirlukast):是一种白三烯受体拮抗剂,Vides等[22]曾经使用该药治疗6例ENL患者,起始剂量40 mg每日2次口服,症状控制后减量,结果4例为优,2例为良。

10.甲氨蝶吟:Kar等[23]报告1例顽固性ENL,在给予泼尼松龙50 mg/d治疗2周后仍然加重的情况下,每周给予甲氨蝶吟5 mg每12 h 1次,连续3次。2周后改为2.5 mg每12 h 1次,连续3次,结果取得很好效果。Hossain[24]使用甲氨蝶吟2.5 mg每12 h 1次,每周连续3次,持续24～30个月,同时联合使用泼尼松龙治疗9例顽固性ENL,结果所有患者均取得良好效果,较常见不良反应为轻度体重增加、满月脸、毛囊炎,各有1例发生花斑糠疹和疥疮,说明该种治疗方法可用于泼尼松龙和氯法齐明治疗无效的ENL患者。

11.硫唑嘌吟:该药可以干扰嘌吟合成,是T细胞和B细胞的强力抑制剂,能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应。它也有抗炎作用,可以抑制导致ENL损害的细胞因子TNF-α。Verma 等[25]曾经使用硫唑嘌吟每天 100 mg(2 mg·kg-1·d-1)口服配合沙利度胺预防1例患者ENL复发,共治疗8个月,随访1年余未见复发。该药可以用于对激素不敏感的顽固性ENL患者,可以辅助激素减量。不过还需要开展随机对照试验进一步证实疗效并优化相应治疗方案。

12.环孢素:体外试验显示,其治疗ENL反应的效果比较有前景[26]。在一些发达国家往往将其作为沙利度胺的替代品使用。Miller等[27]报告3例患者中2例治疗效果十分满意,1例部分缓解。但是也有报告显示其对于治疗ENL没有明显作用[28]。在一些临床实践中其使用效果也不太理想[12]。

13.秋水仙碱:试验显示该药可以抑制中性粒细胞的趋化作用从而阻滞血管损害的发生。一般以口服为宜,剂量每日1～2 mg,分2次口服。对于2型麻风反应有一定效果[12]。有对照试验显示,秋水仙碱对于中度2型麻风反应有一定作用[17]。一般认为其对于轻中度反应效果较好,对于重度反应不佳[29]。秋水仙碱毒性较大,有胃肠道反应、骨髓抑制、多发性神经炎、脱发等,这些限制了其在ENL处理中的作用。

14.英夫利西单抗:Faber等[30]报告1例对激素、沙利度胺、己酮可可碱均不敏感的严重ENL病例使用英夫利西单抗5 mg/kg静脉滴注,在第2周和第6周重复上述治疗,治疗1年后,患者没有发生ENL症状。作者认为对常规治疗无效的重度ENL患者可以考虑使用英夫利西单抗治疗。但鉴于英夫利西单抗可能导致结核和深部真菌感染,使用时需十分小心。

三、不同类型ENL的治疗

1.急性单发性ENL:病程一般为1～2周,绝大多数在1个月内消退,少见持续超过3个月者。对于此类急性发作但病程较短的反应应根据其自然病程确定疗程。但是在疾病的初期往往很难确定反应类型。如果能够查清此类反应的危险因素并建立相应的预测模型,对于此类反应患者的处理将会有较大指导意义。Pocaterra等[11]在印度海德拉巴开展回顾性研究发现,此类患者约占2型反应的8%。有学者[31]曾经推荐此类患者可以使用泼尼松龙治疗,每隔1～3 d后每日剂量依次为:60 ～ 100 mg、40～ 75 mg、30 ～ 50 mg、20 ～ 30 mg,以后每次减量5 mg至停药。也可使用沙利度胺治疗,每隔1～3 d剂量分别为300～400 mg、200～300 mg、100～200 mg,然后是50～100 mg/d维持,逐渐减量。具体采用何种方案,还必须结合患者反应严重程度及麻风相关情况等综合考虑。

2.急性复发性ENL:ENL具有容易复发的特性,急性复发性ENL指抗ENL反应治疗结束3个月后又出现ENL症状者[32]。Pocaterra等[11]发现此类反应约占ENL的29.5%,患者平均复发3.4次,氯法齐明和沙利度胺具有预防ENL复发的作用,对于复发性或慢性ENL,可以给予以下方案治疗:沙利度胺25～200 mg/d治疗3～24个月;或者氯法齐明100 mg每日3次治疗1～3个月,100 mg每日2次治疗1～6个月[31]。氯法齐明控制ENL反应起效较慢,需要服用6周或更长时间才能起效,因此需要先使用其他迅速见效的药物控制后再逐渐过度为由氯法齐明单独治疗。

3.慢性ENL:指ENL持续超过6个月的麻风反应[11]或患者在完成抗ENL反应治疗后3个月内又复发的ENL[32]。此类反应仍然表现为急性炎症过程,不过病程较长和持续。由于多菌型麻风化疗方案疗程缩短到12个月,ENL持续时间更长,严重程度更高。Pocaterra等[11]发现此类反应约占ENL的62.5%,其平均持续时间达到18个月。对于此类反应,往往需要联合用药,在使用激素或沙利度胺等控制症状后逐渐减量以长期维持治疗,并配合使用氯法齐明等药物,减少激素等的用量和不良反应。

四、不同严重程度ENL的治疗

1.轻度ENL:系指只在皮肤上发生的结节性红斑,不伴有低热和全身不适反应。可以使用解热镇痛药如阿司匹林或对乙酰氨基酚等治疗,也有专家使用氯喹口服治疗2周方案,但是至今仍然缺乏强有力的循证医学证据,其使用尚存在争议[5]。尽管轻度ENL危害很小,多数会自行消退,但还是建议使用解热镇痛药等药物以减轻反应。近来使用氯法齐明治疗轻度ENL也受到重视,其最佳治疗方案还有待确定。

2.中度ENL:患者有皮肤结节性红斑,同时还有其他器官受累的表现,大多数患者伴有轻度发热,但是没有眼、神经、睾丸受累。对于一些仅有轻度神经触压痛而没有神经功能变化者也可以归为中度ENL[12]。国内较常使用沙利度胺治疗。此类患者也可以使用非甾体抗炎药和抗疟药(氯喹)联合治疗,特别对于减轻骨关节痛和神经痛十分有效。国外经常使用数天锑剂配合非甾体抗炎药治疗,也有学者使用氯丙嗪或异丙嗪治疗[12]。秋水仙碱也可以用来控制中度2型麻风反应,特别对神经炎和关节炎的控制比激素更有效[33]。Naafs等认为,虽然秋水仙碱可以通过抑制中性粒细胞的趋化作用来减少血管损害,但从临床实践来看,其作用有限,并不如初期试验那么显著[12]。

3.重度ENL:对于出现坏死性结节性红斑、神经炎、虹膜睫状体炎、睾丸附睾炎的重度ENL,激素和沙利度胺是最有效的药物。通常泼尼松龙的起始剂量为30～60 mg/d,一般可在24～72 h内控制ENL,然后每周逐渐减量10 mg左右,减至每日20 mg时,再按照临床情况每1～2周减量5 mg。通常在停止激素治疗之前,应该5～10 mg/d或者隔日服用2～3周,以便减少复发。对于伴有神经炎的患者均在初期控制急性症状后给予不少于6个月的激素治疗[34]。对于激素治疗效果不佳的重度ENL患者以及有激素治疗禁忌证、或者神经炎不是十分严重、没有较高残疾危险的患者可以考虑使用沙利度胺,起始剂量为200 mg每日2次或者100 mg每日4次,通常结节性红斑可在72 h内得到控制,然后逐渐减量,最后以50～100 mg/d维持一段较长时间后停药。不过该药有致畸性,必须严格管理,服药前排除患者怀孕的可能性。此外,该药对于神经炎和虹膜睫状体炎的治疗效果尚需要更多证据予以支持[35]。对于十分严重的ENL应尽量使用糖皮质激素进行控制。英国Walker等[36]曾经设计中重度ENL处理临床路径,国际抗麻风协会联合会认为有参考价值,在对中重度ENL患者个体化治疗时可以借鉴。见图1。

五、激素依赖病例的处理

慢性或复发性ENL由于病程较长,一些患者长期使用激素治疗,产生了激素依赖,对于此类患者可以考虑加用其他一些药物联合治疗,逐渐撤去激素,氯法齐明、沙利度胺、雷公藤、甲氨蝶吟等均是良好的有助于减少激素用量的药物,同时在控制反应复发及降低反应严重度上也有效,可以配合使用,其中尤以氯法齐明最常使用。雷公藤是通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)发挥抗炎和免疫抑制作用,而泼尼松对HPA轴有明显的抑制作用,两者的药理作用存在着互补性,在此类患者处理上有一定优势。

六、神经炎的处理

图1 中重度麻风结节性红斑(ENL)处理临床路径[36]该图在原有路径基础上稍有修改,其使用已得到Leprosy Review杂志编辑部和Stephen L.Walker研究员的许可。对于中重度ENL初始可以选用沙利度胺方案,也可以选用泼尼松龙方案,图最上方两个相对箭头显示两个方案的并列关系

在ENL中,有严重神经炎表现时,可以使用悬吊带或夹板等将神经制动于功能位,减少相应运动牵拉,确保受累神经得到休息,直至神经炎消退;解除制动以后可以先进行轻柔的被动运动,然后逐渐开展主动运动以刺激肌肉功能恢复,防止关节僵硬挛缩。为了促进神经炎症消退,可以对神经进行理疗,保持神经局部温度,改善血液循环;对于有严重神经炎症者,可以进行神经内或神经周围激素注射减轻神经疼痛;由于激素和沙利度胺及氯法齐明等的使用,现在对于神经束膜松解减压手术的需求已经大为降低。鉴于有明确证据证明使用激素可以减轻神经内水肿以及神经纤维的压力,且长疗程的激素有助于神经功能的恢复[34],推荐对于伴有严重神经炎症的ENL患者使用泼尼松方案治疗6个月,泼尼松剂量1～6个月中每天服用剂量分别为:40 mg、30 mg、20 mg、15 mg、10 mg、5 mg,均晨1次顿服。在减量至15 mg/d剂量时需注意反跳可能并视情况适当延长该剂量治疗时间。

七、虹膜睫状体炎的处理

ENL严重时会发生虹膜睫状体炎,导致失明,此类患者是医疗急症,必须每小时给予醋酸可的松滴眼液控制炎症,夜间使用激素眼膏。为了防止瞳孔闭锁,每天必须使用2次1%后马托品滴眼液以尽可能散瞳,防治瞳孔粘连闭锁。对于没有及时处理发生后遗症的病例,可以考虑实施虹膜切除术。

八、结语

目前治疗ENL反应的主流药物是沙利度胺、氯法齐明和激素,不少新的药物如己酮可可碱、硫唑嘌吟、甲氨蝶吟、英夫利西单抗等也在尝试使用,但是由于对ENL反应发病机制研究还不十分清楚,其治疗方案的有效性和安全性方面至今尚不十分清楚。抗麻风反应药物的供应以及患者治疗依从性和药物严重不良反应等方面的问题都对ENL的临床治疗构成了严重挑战。加强对治疗ENL相关治疗方案的临床实验研究与最佳治疗方案的推荐工作,对于提高ENL处理的效果、减少药物不良反应、避免残疾和失明的发生、减轻患者巨大的心理痛苦和改善患者的远期预后均具有极其重要的意义。

志谢荷兰莱顿大学医学中心Ben Naafs教授、印度尼西亚Netherland Leprosy Relief医务官Pieter AM Schreuder博士、英国伦敦卫生和热带医学研究院Stephen L.Walker研究员、澳大利亚前香港麻风病院院长Grace Warren教授、印度新德里Ram Manohar Lohia博士医院Hemanta Kumar Kar教授

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2014-01-13)

(本文编辑:尚淑贤)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.024

313200浙江德清,浙江省皮肤病防治研究所

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