运动介导小胶质细胞调控阿尔茨海默病的分子机制①

梁菲

(华东师范大学体育与健康学院 上海 200241)

运动介导小胶质细胞调控阿尔茨海默病的分子机制①

梁菲

(华东师范大学体育与健康学院 上海 200241)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)又称为老年性痴呆,是我国最常见的一种痴呆类型的疾病。随着现代人口老龄化进程的加快,AD的发病率逐年升高,已成为一个严重危害老年人健康的卫生和社会问题。近年来大量的研究发现,β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)过度沉积激活小胶质细胞(Microglia,MG)引起的炎症反应在AD的发病过程中起着重要的作用。而运动能调控小胶质细胞的活化,进而影响AD的病理进程。本文就Aβ与小胶质细胞的相互作用以及运动对小胶质细胞的调控作用进行综述,以期能为阿尔茨海默病的预防和缓解提供坚实的理论基础。

阿尔茨海默病 β淀粉样蛋白 小胶质细胞运动活化

阿尔茨海默病是一种常见的多发于老年人的慢性中枢神经系统退行性疾病，临床表现为进行性认知和记忆功能减退、精神行为异常和日常生活能力下降，主要病理改变为Aβ过度沉积引起的老年斑、神经纤维缠结、神经元缺失以及累及大动脉和皮质动脉的血管淀粉样变性。随着近年来全球人口老龄化社会的不断发展，AD已成为继癌症、心血管病和中风之后的威胁老年人健康的第四大疾病。据中国阿尔茨海默病协会2011年的调查数据显示，全球有约3650万人患病，且每7秒钟就会有一人患病，平均生存期只有5．9年，为国家、社会和个人都带来了沉重的经济负担。AD是一种典型的多因素复杂疾病，其病因和发病机制目前仍不十分清楚，可能与遗传和环境因素有关。近年来大量的AD患者尸检结果[1]发现，在大脑皮质和海马区淀粉样斑块区域存在大量活化的小胶质细胞和炎症因子，这说明了脑内的慢性炎症反应也是AD重要的病理机制之一。随着近年来人们对AD神经炎症机制研究的不断深入，发现神经炎症是贯穿AD整个病理过程的唯一病理生理机制，既参与AD早期症状，又参与其晚期病理改变。而Aβ与小胶质细胞的相互作用则是其中的关键环节，在AD神经炎症机制中具有重要作用，本文主要从以下两个方面进行阐述。

1 Aβ能够诱导小胶质细胞的活化

有研究指出，AD脑内的Aβ过度沉积是小胶质细胞激活的始动因素。大量动物体内外实验[2-3]也证实了Aβ不仅能直接损伤神经元，还能特异性地激活小胶质细胞，并触发一系列的炎症反应。目前较为认可的Aβ激活小胶质细胞的途径主要有以下三种。

(1)小胶质细胞能通过其表面的模式识别受体(pattern recognition receptor， PRRs)来触发一个免疫反应。Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)是小胶质细胞表面一类重要的模式识别受体，特别是TLR2和TLR4能特异性地识别Aβ多肽和寡聚物，并与之结合，从而介导并激活细胞内的信号级联反应，使IL-1等炎症因子、活性氧和活性氮产生增多，进而促进小胶质细胞的经典活化，启动小胶质细胞的噬菌机械装置，加强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。

(2)Aβ纤维物能与小胶质细胞上的多组分受体复合物结合，这种复合物是由CD36—B类清除剂受体、α6β1整合素、整合素相关蛋白CD47和清除剂受体A组成的，可激活细胞内的信号级联反应，并通过核转录因子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-kB)介导的基因转录使小胶质细胞表型活化。

(3)Aβ可对神经细胞膜上的离子通道产生影响，并能调节离子的流量。Aβ寡聚物能够在细胞膜上制造出Aβ离子通道，引起K＋外流，K＋的大量外流促进神经元炎症反应的发生和IL-1β的分泌，过量表达的IL-1β能促进细胞表面主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ)的表达，从而促进小胶质细胞的活化。

2 小胶质细胞对Aβ的吞噬作用

有研究发现，小胶质细胞能通过大胞饮(macropinocytosis)清除可溶性的Aβ和纤维样的Aβ。Aβ纤维物能被小胶质细胞表面的受体络合物识别，活化的这种受体络合物能诱发一个细胞内的信号级联反应，启动小胶质细胞内的噬菌作用机械装置，吞噬Aβ。被吞噬的Aβ一旦内在化，就会被递送给溶酶体系统进入下一步的分解代谢。

目前有研究表明，尽管在AD患者脑内淀粉样蛋白沉积部位存在有大量活化的小胶质细胞，但这些活化的小胶质细胞却不能有效地吞噬Aβ。更有研究指出，AD患者脑内活化的小胶质细胞分泌的一些促炎细胞因子所形成的脑内炎性环境反过来又会削弱由Aβ激活的小胶质细胞的吞噬作用。

3 运动对小胶质细胞的影响

近年来神经科学界人士就运动对小胶质细胞的影响进行了大量的探索研究，但他们的研究结论却不尽相同，仍存在很大的争议。Nichol等人[4]利用Tg2576AD小鼠进行为时3周的自主跑轮运动发现，与转基因对照组相比，转基因3周自主跑轮运动组小鼠脑内MHCⅡ阳性小胶质细胞数量明显增多，表明3周自主跑轮运动能促进小胶质细胞的活化。Ambree等人[5]的研究也发现，长期自主跑轮运动能够减少Aβ在脑内聚积，增加小胶质细胞数量并激活其吞噬功能。而Kohman等[6]的研究发现在衰老小鼠脑内CD86＋和MHCⅡ＋小胶质细胞的比例较高，而10周的自主跑轮运动能显著降低衰老雌性小鼠海马区CD86＋和MHCⅡ＋小胶质细胞的比例，说明了10周的自主跑轮运动能减少衰老小鼠大脑皮质和海马区小胶质细胞的活化。他们还指出运动能通过调控衰老小鼠大脑皮质和海马区小胶质细胞表面MHCⅡ和CD86的表达而改变小胶质细胞的活化状态，但运动对小胶质细胞的活化作用受其性别、年龄以及所在脑区的影响。

以上的研究结论出现了完全对立的两种结果，其原因可能是：(1)选用的实验动物模型不同，前者选用的是16～18月龄的Tg2576小鼠，Ambree选用的是80日龄的TgCRND8小鼠，而Kohman则选用的是21～22月龄的衰老雌性BALB/c小鼠，动物模型的年龄、性别以及基因突变都可能对小胶质细胞的增殖和活化产生影响；(2)运动持续时间不同，可能也会对小胶质细胞的活化产生一定的影响。

4 结语

AD相关的神经炎症是指在生物体逐渐衰老的过程中由Aβ过度沉积激活小胶质细胞引起的慢性特异性炎症反应，属于非感染性炎症。小胶质细胞的激活在AD的神经炎症中具有重要作用。一方面，活化的小胶质细胞能分泌并释放一系列的神经营养因子和生长因子，参与吞噬细胞碎片，保护神经元；另一方面，过度激活的小胶质细胞能产生一系列的炎性因子，增强AD脑内的炎性环境，加速AD的病理进程。而运动作为一种干预手段，能够调控小胶质细胞的活化，进而影响AD的病理生理过程。但目前就不同运动方式对AD脑内小胶质细胞的激活作用的研究结论却并不相同，其具体作用机制仍不明确，还需进一步探索。

[1]Salminen， A．Inflammation in Alzheimer's disease：amyloidbeta oligomers trigger innate immunity defence via pattern recognition receptors[J]．Prog Neurobiol，2009，87(3)：181-194．

[2]Wiley， C．A．， Carbon 11-labeled Pittsburgh Compound B and carbon 11-labeled (R)-PK11195 positron emission tomographic imaging in Alzheimer disease[J]．Arch Neurol，2009，66(1)：60-67．

[3]Bamberger， M．E．，A cell surface receptor complex for fibrillar beta-amyloid mediates microglial activation[J]．J Neurosci，2003，23(7)：2665-2674．

[4]Nichol， K．E．，Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid[J]．J Neuroinflammation，2008，5：13．

[5]Ambree，O．，Reduction of amyloid angiopathy and Abeta plaque burden after enriched housing in TgCRND8 mice：involvement of multiple pathways[J]． Am J Pathol，2006．169(2)：544-552．

[6]R．A，Kohman．T．K．Bhattacharya，Elzbieta Wojcik，et al．Exercise reduces activation of microglia isolated from hippocampus and brain of aged mice[J]．J Neuroinflammation，2013，10：114．

G804.5

A

2095-2813(2014)10(b)-0015-02

梁菲(1990，1—)，女，山东菏泽人，在读硕士生，研究方向：体育运动和身心健康。